CMML的表观遗传学治疗进展——第12届骨髓增生异常综合征（MDS）国际研讨会采撷

李晓

●述 评

CMML的表观遗传学治疗进展
——第12届骨髓增生异常综合征（MDS）国际研讨会采撷

李晓

1 CMML治疗现状

慢性粒单核细胞白血病（CMML）兼具骨髓增殖性肿瘤（MPN）和骨髓异常增生综合征（MDS）的特点，因此，CMML也被定义为MPN/MDS重叠综合征。患者的临床表现、生存期及血常规检查等具有多样性。一般而言，患者的中位OS期约20个月，且可能与骨髓原始细胞的比例有关。15%～30%的CMML患者可进展为AML。目前，对于CMML的治疗，主要局限于抗增殖药物，仅针对CMML中的MPN亚型。此外，尽管20%～30%的CMML存在克隆性细胞遗传学异常，但这些异常并非是CMML特异性的改变，而大多数患者表现为核型正常。最近的生物学研究亦未对治疗手段产生有效的影响，尚无较好方法使患者获得有效缓解。

2 表观遗传学治疗进展

在第12届MDS国际研讨会上公布的一项最新研究表明，地西他滨治疗CMML患者有效，完全缓解（CR）+骨髓完全缓解（mCR）率可达40.5%。同时，通过持续的去甲基化作用，增加地西他滨治疗疗程，患者的缓解率可获得进一步提高。该研究纳入44例CMML患者，给予地西他滨[20mg/（m2·d），5天，每28天]治疗至少6个周期。在治疗4和6周期后，根据2006年国际工作组（IWG）标准进行患者缓解评估。结果显示，根据世界卫生组织（WHO）分类，在43例进行评估的患者中，CMML-I型27例、CMML-Ⅱ型16例。患者中位年龄71岁，中位治疗时间8周期。其中，11例患者治疗＜4周期、17例患者治疗4～6周期、15例患者治疗＞6周期。81%的CMML-I型患者治疗＞4周期。治疗4周期后，14%的CMML病例CR；18.6%的CMML病例mCR；2.3%的CMML病例部分缓解（PR）；34.9%的CMML病例疾病稳定（SD）。继续给予地西他滨治疗2个周期后，CR率上升至16.2%；mCR率上升至24.3%；SD率下降至18.9%；CR+mCR率达到40.5%。患者停止地西他滨治疗的主要原因为疾病进展（35%）、死亡（23%）及药物的毒性反应（7%）。目前，7例（16.3%）患者仍在治疗中。患者治疗6个周期后，达到缓解的患者缓解持续时间为9.7个月。43例可评估患者中，7例患者发生严重感染、3/4级心脏及胃肠道毒性反应各1例。从该项CMML患者的小样本队列研究中，研究者未获得可能预测患者疾病缓解的临床特征或细胞遗传学改变。

是否对CMML患者进行地西他滨治疗，可参照2007年阿里比（Aribi）等在《癌症（Cancer）》杂志发表的文章。该文建议以下情况应考虑给予地西他滨治疗：（1）出现CMML临床表现，如发热、体重减轻、脾肿大、白细胞增多等症状和体征程度严重；（2）血细胞进行性减少，如贫血、血小板减少、输血依赖；（3）CMML累及器官，如皮肤损伤、肾功能不全、肺部症状等；（4）原始细胞数量增多，骨髓原始细胞增至5%或10%以上。

3 CMML基因突变的相关研究

80%的CMML患者存在分子遗传学异常，最常见的基因突变为TET2（58%）、SRSF2（46%）及ASXLl（40%）。近期的研究显示，RNA剪切相关基因突变在髓性恶性肿瘤的发生过程中起重要作用。在伴有环状铁粒幼红细胞（RS）的MDS患者中，SF3B1基因突变最为常见（75%～80%）。而SRSF2剪切基因突变主要与CMML相关。在第12届MDS国际研讨会上公布的另一项旨在评估SRSF2基因突变频率的中国研究亦证实，SRSF2基因突变是CMML患者中最主要的剪切突变，且与患者年龄大及预后差相关。该项研究纳入20例CMML患者，应用聚合酶链式反应（PCR）联合直接测序的方法检测基因突变。结果显示，男性患者11例、女性患者9例，平均年龄62岁。4例患者（20%）存在SRSF2基因突变，而非SF3B1基因突变。其中3例患者为P95H、1例患者为P95L。存在SRSF2基因突变的患者年龄较大，平均为70.5岁。1例SRSF2基因突变的患者进展为AML。此外，研究者认为，地西他滨可能缓解存在SRSF2基因突变患者的贫血和血小板减少，但还需更大样本的研究。

在第12届MDS国际研讨会上还公布了其他多项与CMML相关的研究。其中，一项研究评价了单核苷酸多态性（SNP）阵列在低危CMML患者诊断和预后预测中的作用。该研究表明，SNP阵列可检测到传统细胞遗传学方法无法检测的染色体异常。应用该法进行一系列患者的检测有助于更好地了解CMML的疾病特征。此外，另有一项研究发现，在存在TET2基因突变的CMML患者中，调节性T细胞（Tregs）可显著升高，意义有待进一步探索。随着对CMML研究的深入，CMML治疗现状必将逐步获得更大的改观。

（本文转载自《中国医学论坛报》2013年8月1日第39卷30期总第1365期B4-B5版）

200233 上海交通大学附属第六人民医院血液科