神经性肌强直研究进展

安坤 周文斌

神经性肌强直（neuromyotonia，NMT）是由多种原因引起的以肌肉蠕动、肌强直、肌阵挛及多汗症为特征的临床综合征。NMT最先由Isaacs［1］于1961年报道，并通过局部神经阻滞、硫喷妥钠全身麻醉、筒箭毒阻滞运动终板等试验，将其病变定位于周围神经末梢；最近 Vucic等［2］研究证实在NMT周围神经高兴奋的发病过程中，没有中枢神经参与。Mertens等［3］发现肌肉放松迟缓源于周围神经而非肌肉本身，其他研究者的多次病理结果证实此病肌肉无特殊表现［4－5］，因此称之为 NMT，以区别于先天性肌强直等肌源性疾病。

1 病因和发病机制

NMT的发病机制目前尚不完全清楚。根据病因，NMT分为遗传性NMT、获得性NMT及特发性NMT三大类，获得性NMT又可以分为免疫相关性、肿瘤相关性、放射损伤性及其他原因所致等。既往的研究显示NMT大多为获得性，且以免疫相关性居多，少数为遗传性及原因未明的特发性NMT［6］。

1.1 钾离子通道抗体 钾离子通道由孔道形成亚基和辅助亚基β组成。钾离子通道孔道形成亚基主要由4个糖蛋白（亚单位）构成，它们分别是Kv1、Kv2、Kv3和Kv4，其编码基因有多个，分别为 KCNA、KCNB、KCNC、KCND、KCNF、KCNG、KCNH、KCNQ、KCNS、KCNV等。钾离子通道高兴奋性疾病包括NMT、边缘叶脑炎和莫旺综合征等，Kv1.1、Kv1.2、Kv1.6等多种钾离子通道组分均参与NMT的发病［7］。Tomlinson等［8］研究显示KCNA1编码电压门控钾离子通道 Kv1.1α，其功能异常参与NMT发病。现有实验证实大部分钾离子通道抗体为IgG类抗体，Irani等［9］研究证明 NMT 患者 CASPR2（contactin－associated protein－2）抗体阳性率40%，合并肿瘤者CASPR2抗体阳性率几乎为100%。有少部分钾离子通道抗体为IgM类抗体［10］，IgG类钾离子通道抗体为阴性的患者需接受IgM类钾离子通道抗体的检测。

1.2 遗传性NMT 遗传性NMT非常少见，呈家族性分布［11］。KCNA1基因变异可导致NMT及1型发作性共济失调（EA1）［8］。KCNQ2基因R207W／Q突变可导致NMT及良性新生儿惊厥［12］。Falace等［6］报道1个遗传性 NMT家系，共3代12人，其中5例患者；伍文清等［13］报道1个遗传性NMT家系共有5代53人，其中17例患者。两家系的患者致病基因型均未明。上述研究显示，遗传性NMT致病基因复杂，遗传异质性强，需进一步完善基因检测以明确诊断。

1.3 获得性NMT

1.3.1 免疫相关性 NMT:Sinha等［14］将患者血清或提纯的IgG注入小鼠体内，发现小鼠膈肌神经肌接头对筒箭毒的抵抗力显著增强。这项研究显示免疫介导的抗原抗体反应在NMT的发病中起重要作用。Newsom－Davis等［15］发现对已确诊NMT患者进行血浆置换治疗疗效很好，进一步支持某些NMT与免疫功能相关。Hart等［16］研究发现NMT患者体内可检出一种或多种抗钾离子通道抗体，这一结果不仅支持NMT是一种免疫相关疾病，也支持它是一种免疫介导的离子通道病。膜片钳技术［17］研究显示:抗体并未直接阻断钾离子通道的电流，而是可能减少细胞膜上钾离子通道密度。Tomimitsu等［18］研究证实电压门控钾通道抗体（voltage－gated potassium channel antibody，VGKC抗体）对钾离子电流的阻滞作用与补体无关。IgG Fc、Fab段对于钾离子通道的阻滞无效，F（ab’）2可以显著减少电流。Arimura［19］通过实验证实抗体通过F（ab）2作用可以减少VGKC抗体的密度，增加电压门控钾通道的退行速度，从而减少钾离子电流。Arimura等［20］指出，免疫相关性NMT是一种抗体介导的离子通道疾病，抗体所致的快速钾离子外向电流的减少导致了周围神经高兴奋性。免疫相关性NMT可与多种自身免疫性疾病相共存［5］，其发病机制尚不明确，需要进一步研究。

1.3.2 肿瘤相关性NMT:多项研究证实NMT与肿瘤有密不可分的关系，目前临床报道多倾向于肿瘤可导致NMT发生［21］。其中胸腺瘤所致NMT［22］较多见，其发病率达16%，肺癌所致NMT的发病率为7%［23］，少见的还有霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、肾癌、慢性淋巴细胞白血病等所致的NMT，但是也有一些患者在发生NMT后数年出现肿瘤［24］。

1.3.3 放射损伤性NMT:放射性损伤、放疗后常导致NMT发生。放疗后局限性NMT主要累及眼肌、咀嚼肌、胸锁乳突肌等肌肉［25］。此类患者钾离子通道抗体检测为阴性，其机制可能为假突触传递即非收缩性运动神经元发出的冲动激活临近的神经元而引起NMT。

1.3.4 其他原因所致 NMT［4］:一些报道显示电击伤、侧索硬化、响尾蛇咬伤、某些药物（如青霉胺、奥沙利铂［26］）、血管压迫等非免疫因素也参与NMT的发生，其机制尚需进一步研究。

1.4 特发性 NMT［27］国外报道此类患者无NMT的危险因素及基因异常，其病因、发病机制均不明确，需要进一步研究证实。

2 临床表现

Merchut［28］分析总结了73份病例报道显示，NMT发病年龄分别为女性48岁、男性46岁，男女患病比例为2∶1。

2.1 肌肉症状 肌肉症状是NMT的最常见症状。（1）肌肉蠕动、肌束震颤:高达99%的NMT患者均会出现肌肉蠕动或肌束震颤，其特点类似爬虫在皮下缓慢蠕动［28］。这些症状可以广泛累及躯干和四肢，也可累及眼肌、咀嚼肌、喉肌等局部肌肉，以下肢为重且在睡眠时不消失。（2）肌肉痉挛、强直:可见于90%的NMT患者［2］。肌痉挛、强直初期主要累及四肢肌，之后痉挛强直逐渐向近端发展，累及躯干肌、胸腹肌。手足受累肌肉持续性痉挛强直导致手足畸形，后期胸腹肌和躯干肌也可不同程度受累。其肌肉痉挛强直特点是在睡眠中肌强直不能缓解；四肢腱反射多减弱或消失；精神紧张、被动牵拉肌肉、随意运动及寒冷可使其症状加重［5］。（3）肌无力、肌肉肥大、肌肉疼痛:肌无力见于37%的NMT患者［28］。NMT合并肌肉肥大，最常见于腓肠肌，也可见于前壁肌和手肌［5］。NMT表现为肌肉疼痛的少见［29］。

2.2 自主神经受累症状 NMT多汗症的发生率为49%左右，多汗以上半身明显，胸背部最显著，白天与夜间出汗无明显差异。Isaacs［1］1961年报道两例NMT患者表现为多汗、低热，窦性心动过速。也有文献报道可表现为窦性阻滞［30］。

2.3 其他 NMT患者感觉症状少见且无特异性［5］，较为常见的感觉异常为短暂发作的麻木，四肢、躯干、颈部等全身多部位均可受累。人格改变、失眠也应引起注意，其发生率分别为15%，认知障碍、痫性发作少见［28］。

3 实验室检查

3.1 电生理检查 NMT典型肌电图表现为突出的、持续的运动单位放电，可以是二联、三联或多联的运动单位放电且放电频率波动较大，在接受单刺激或重复刺激后，约40%的患者会出现后放电现象，并且这种肌电图异常在接受治疗后会有所好转［28］，也可见到纤颤电位、束颤电位，F波异常少见。神经传导速度多正常。

3.2 免疫学指标 脑脊液检查可能会出现寡克隆区带或蛋白稍高，抗乙酰胆碱抗体阳性率为19%，其他抗体阳性率约30%［28］。VGKC抗体（见于免疫相关性NMT，对于明确免疫相关性NMT有重要意义）检测，可以将免疫相关的NMT与非免疫相关的NMT区别开来［31］，对于指导治疗有重要意义。约50%的NMT患者有不同程度的肌酶升高［28］。

3.3 肌肉、神经活检 既往文献多次报道NMT患者肌肉活检结果，变异性较大。无肌肉萎缩者表现为肌细胞大部分形态结构正常，有散在角形纤维，未见炎性细胞及糖原沉积；有肌纤维萎缩者，肌肉萎缩可以是单个肌纤维也可是多个肌纤维萎缩，可以见到肌纤维坏死及吞噬现象，肌肉中偶见角形纤维，肌束间少许血管壁增厚、闭塞，个别肌束周围有炎性细胞浸润。神经活检示:周围神经无异常。上述情况表明NMT患者的肌肉、神经活检表现均无特异性［5，32］。

4 治疗

4.1 抗癫痫药物 卡马西平、苯妥英钠等经典抗癫痫药物，对于降低周围神经兴奋性有重要作用。国外报道钠离子通道阻滞剂对于NMT治疗效果显著，特别是对于局限性及放射损伤后NMT效果更佳［25］。另有临床观察显示丙戊酸钠在NMT治疗有效。卡马西平等药物可以单独使用也可联合免疫调节治疗。

4.2 免疫调节治疗 钾离子通道抗体为细胞表面抗体，对免疫治疗反应良好，因此对于钾离子通道抗体阳性的NMT，免疫治疗是首选方案［33］。国外报道甲泼尼龙冲击治疗［34］、环磷酰胺或咪唑硫嘌呤均有效［35］。另有报道NMT对糖皮质激素和免疫抑制剂联合应用反应好［36］。多项国外临床观察显示单独应用静注免疫球蛋白对于NMT效果好［36］，另有研究显示静脉注射免疫球蛋白联合卡马西平等抗癫痫药物有效［37］。Newsom－Davis等［15］研究显示血浆置换对NMT有效。之后多项临床研究结果均支持血浆置换对NMT有效［38］。目前对于免疫调节治疗的临床研究，多为小样本疗研究，缺乏大型临床研究，其疗效需进一步观察。

4.3 其他 最近有临床观察显示加巴喷丁对于治疗NMT有效［39］。Meyniel 等［40］报道1例NMT患者，经屈大麻酚治疗后临床症状好转，VGKC抗体滴度降低。这些也为NMT治疗提供了新思路。

综上，NMT是一种少见的周围神经高兴奋性疾病，对患者生活影响较大，如不干预，患者预后较差，因此，临床应加强对该病的认识。

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