糖尿病心肌病的能量代谢紊乱

卢宏泉, 吴宗贵

糖尿病心肌病的能量代谢紊乱

卢宏泉, 吴宗贵*

（第二军医大学长征医院心血管内科, 上海 200003）

随着糖尿病发病率逐年上升，糖尿病心肌病也引起了人们越来越多的关注。然而，对于糖尿病导致的心肌损害，其分子机制现在仍未被阐明。糖尿病心肌病的发病受多种因素的影响，包括钙离子平衡失调、肾素-血管紧张素系统的激活、氧化应激的增加、心肌代谢底物改变以及线粒体损伤等。本文就糖尿病心肌病的能量代谢紊乱作一综述。

糖尿病心肌病; 能量代谢紊乱; GLUT4; CD36

自从1972年Rullber等[1]首次提出糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）的概念以来，对于糖尿病心肌病已在动物模型和细胞水平上进行了大量实验。人们发现在2型糖尿病中，心肌利用葡萄糖障碍而转向氧化脂肪酸供能是糖尿病导致心肌重构和心力衰竭的重要病理生理基础。我们拟从四个方面对糖尿病的心肌能量代谢的相关问题进行综述。

1 糖尿病患者的心肌能量代谢改变

随着核医学的发展，使用正电子成像技术（positron emission tomography，PET）可以对在体心肌代谢情况进行无创监测[2]。研究发现，在健康人群，肥胖对心脏葡萄糖的摄取无明显影响，但在糖尿病患者中，心肌对葡萄糖的摄取显著降低，对脂肪酸利用和氧化明显升高[3,4]。同时有报道指出，不仅仅是已诊断为糖尿病的患者，早在糖耐量受损的糖尿病前期患者，心肌对脂肪酸的摄取增加就与心功能减低相关[5]。此外，即便是健康人群，高脂低糖饮食引起的血浆脂肪酸水平升高虽然没有对心功能造成显著影响，但却使心肌PCr/ATP比降低，提示脂肪酸氧化比例的增加使得心脏总体能量代谢效率降低[6]。这些临床研究结果显示，心肌能量代谢改变很可能贯穿了整个糖尿病心肌病的发生发展过程，并且这种代谢表型转换可能是糖尿病心肌病的始动因素而非它的结果。

2 心肌的能量代谢效率与收缩储备

脂肪酸和葡萄糖是心肌主要的两大能源物质。虽然在灌注良好的正常心脏，脂肪酸的代谢比例可达到60%～80%，但脂肪酸代谢比例的增加并不会给心脏带来更多益处[7]。相反，即便脂肪酸代谢被阻断后，心肌依然可以满足高负荷工作的能量需求[8]。因此，人们开始认识到葡萄糖对心肌来说或许是更好的能量物质，而脂肪酸代谢增加可能只会带来更多的脂毒性（lipotoxicity）。

从理论上讲，为了使心脏有更好的供能效率，需要同时考虑氧化底物的类型以及心肌的氧供应两个基本反应条件。之所以心肌氧化脂肪酸会使心脏产ATP效率下降，并非因为每分子的脂肪酸产生的ATP比每分子葡萄糖产生的少，而是因为脂肪酸氧化过程产生同样的ATP需要消耗更多的氧原子，即脂肪酸的ATP/氧气的效率比（P/O ratio）不如葡萄糖。动物实验发现，在心脏非做功时氧化脂肪酸比氧化葡萄糖的心肌基础耗氧量显著升高[9]，提示脂代谢对于心肌确实是一种浪费氧气的产能方式。

最近一项对比合并或不合并冠心病的24名2型糖尿病患者的研究发现，冠心病对心肌总体的能量代谢的影响很小，认为胰岛素抵抗起主导作用。但当具体到局部的心肌组织，其葡萄糖摄取率仅与冠状动脉血流量成负相关，而与系统性的胰岛素抵抗情况无关[10]。提示糖尿病的心肌缺血时，心肌对葡萄糖代谢的依赖现象依然存在。这与之前在人锻炼时[11]以及在大型动物中使心脏工作负荷增加时[12]观察到的葡萄糖摄取率的改变一致。这说明在本质上心脏收缩储备和代偿能力极大地依赖心肌对葡萄糖代谢的储备。相反，在任何导致心肌对脂肪酸依赖增加而葡萄糖代谢减少的病理状态，都会使得心肌供能效率降低，进而引起收缩储备和代偿能力的下降。例如在小鼠模型中葡萄糖的代谢障碍使得心肌在面对缺血乃至禁食的情况时无法维持正常的收缩功能，而出现心功能减退的表现[13]。

3 心肌的葡萄糖代谢通路

3.1 葡萄糖转运体

尽管葡萄糖在细胞内要经过多个中间步骤并要进入线粒体才能最终转化成ATP，但真正决定细胞葡萄糖氧化水平的限速步骤取决于细胞表面的葡萄糖转运体（glucose transporter，GLUT）数量以及细胞对胰岛素的敏感性。心肌细胞主要表达两种不同的葡萄糖转运体GLUT1和GLUT4，其中GLUT4在数量上远高于其他转运体[14,15]，并且GLUT4在胰岛素刺激下或心肌收缩时，其在肌浆膜的表达会快速而显著地上调，因此，GLUT4在糖尿病心肌病中的作用受到人们的广泛关注。

3.2 GLUT4

在动物实验中，心肌GLUT4的表达在大鼠的代谢综合征模型[16]、自发性糖尿病模型[17]和链脲酶素诱导的糖尿病模型[18]中均显著降低。通过基因敲除实验[19]观察到，GLUT4的缺失会导致心肌收缩能力普遍降低（最大缩短长度、最大收缩和伸长速率均降低，而收缩循环周期延长），并且出现心室的扩大，心肌内胶原沉积和纤维化增加等典型的心肌重构的表现，说明GLUT4对于维持心脏正常的代谢、结构和功能至关重要。

在临床上，Von Lewinskia等[20]从接受心脏手术的患者获取心肌标本进行实验发现，胰岛素确实对心肌有正性变力作用，其中GLUT4和PI3K参与介导了胰岛素的这一作用，然而在糖尿病和非糖尿病患者相比，心肌对胰岛素的反应和心肌葡萄糖转运体mRNA的表达并无明显差异。虽然理论上采用糖尿病心肌病患者的心肌进行研究所得到的结果更具有说服力，但实际上由于心肌标本获取来源的局限，更多的结果只能参考与其结构和功能最相近的骨骼肌的实验。对严重胰岛素抵抗的2型糖尿病患者进行肌肉活检发现，骨骼肌的GLUT4蛋白水平较健康对照和用口服降糖药即可控制血糖的糖尿病患者都明显降低[21]。类似的结果也存在于心力衰竭患者中，慢性心力衰竭患者的骨骼肌GLUT4不仅较健康对照显著降低，其水平还与胰岛素敏感性呈相关性[22]。

目前很多研究结果表明，糖尿病患者的心肌对胰岛素的敏感性优于骨骼肌，在GLUT4蛋白总量上和非糖尿病对照组的差异不大。当然，这一结论还有待更多大样本量的临床试验来验证，并且需要将患者的多种危险因素控制得更加严格来保证结果的可靠性，因为越来越多的试验证实肥胖、糖尿病、高脂血症以及胰岛素抵抗患者往往有相似的代谢改变，很可能属同一类患病人群[23]。此外，仅仅对患者心肌细胞GLUT4总体水平的检测来研究糖代谢和胰岛素的敏感性是远远不够的，因为胰岛素作用靶细胞的机制主要是促进GLUT4进行重分布，使得GLUT4从细胞内部的储存部位转移、靶向并融合到细胞膜上，完成GLUT4在膜上的高表达，而非加速它的产生。进一步对心肌标本进行蔗糖密度梯度离心分析发现，糖尿病患者心肌的GLUT4表达在细胞膜对应的密度层面明显降低[24]。因此，糖尿病心肌病患者的心肌也存在胰岛素抵抗，而且其机制可能主要是GLUT4的重分布。对这种重分布过程中参与调节GLUT4转运、靶向和融合过程的元素进行相关临床研究，将有助于揭示糖尿病患者心肌葡萄糖代谢与糖尿病心肌病的关系。

3.3 GLUT4上调机制

基础研究发现，心肌细胞可以通过多条信号通路使得GLUT4在细胞膜表达上调，从而保证心肌在不同条件下对葡萄糖的摄取和利用。胰岛素作用下依赖PI3K的经典AKT激活通路最早被人们所认识。AKT是胰岛素上调葡萄糖摄取通路的中心环节，过表达持续激活的AKT可以模拟绝大部分的胰岛素作用[25]。后来人们发现胰岛素与其受体结合还可以催化c-cbl的磷酸化，从而激活APS/CAP/Cbl/TC10信号通路，也促进了GLUT4在膜表达的上调[26]。此外，人们还观察到当心肌收缩或发生缺氧时，由于心肌细胞内cAMP水平升高，作为监测细胞内能量储备水平的信号分子AMPK磷酸化水平增加，也可以使得GLUT4膜表达上调。由于AMPK途径是一条完全独立于胰岛素作用的机制，靶向这条通路的治疗对于已有胰岛素抵抗的糖尿病心肌病患者可能更具应用前景[27]。

3.4 GLUT1

GLUT1是最早发现的葡萄糖转运体，相关研究报道较多。在基础实验中，人们很早就发现，心肌中GLUT1蛋白表达总量以及对胰岛素的反应都不如GLUT4[28]，而且在心肌细胞中大部分GLUT1都分布在膜上[29]。因此GLUT1被认为主要介导了细胞在基础状态下葡萄糖的转运，对于胰岛素急性刺激下细胞葡萄糖的摄取作用不大。然而，这并不意味着GLUT1不受胰岛素等其他因素的调节，在慢性的胰岛素的作用下，GLUT1的总体表达水平会显著上调，并且这种上调作用还会受到血浆葡萄糖或脂肪酸浓度升高的抑制，这些是GLUT4所不具有的特点[30]。说明GLUT1对于糖代谢可能有着独特的调节作用。此外，Davey等[31]使用免疫金（Immunogold）在心脏组织中标记GLUT1发现，在心脏的毛细血管内皮细胞中GLUT1的表达水平很高，并且明显高于心肌细胞的表达水平。这种分布特点提示，可能早在心肌能够摄取血液中葡萄糖之前，GLUT1就在葡萄糖穿越毛细血管壁的过程中起到重要作用。而最近的一项研究发现[32]，将小鼠内皮细胞特异性敲除HIF-1α之后，伴随着内皮GLUT1的降低，心脏葡萄糖的摄取也减少，这一现象也支持了这个推论。综合来看，GLUT1在调节心肌的葡萄糖代谢中依然具有重要作用。

由于敲除GLUT1的小鼠是胚胎致死的[33]，这使得我们难以研究GLUT1缺失对心肌的影响。而过表达研究发现，上调GLUT1可以减少心肌细胞的凋亡[34]。并且当心肌的GLUT1特异性过表达后，可以防止压力负荷引起的心力衰竭[35]。这些结果说明GLUT1表达的上调对心肌具有一定的保护作用。虽然有研究表明糖尿病患者GLUT1和GLUT4的改变基本类似，相互协同影响心肌葡萄糖的摄取，但是关于GLUT1在糖尿病心肌病患者中的独特作用的临床资料还很少。因此，GLUT1对于人类心脏生理状况和糖尿病心肌病的临床意义还有待进一步研究。

4 脂肪酸代谢通路与糖尿病心肌病

由于脂肪酸与葡萄糖相比有更好的脂溶性，它可以通过被动扩散的方式直接透过细胞膜的磷脂双分子层进入细胞内。然而，在生理状态下细胞对脂肪酸的摄取依然很大程度上依赖于细胞膜表面的受体，如CD36，FABPpm和FATPs。虽然它们之间如何相互协同促进了脂肪酸的转运还不完全清楚，但在动物实验已发现，CD36主要介导了胰岛素刺激下心肌对脂肪酸的摄取[36]。后续的研究显示CD36也类似GLUT4存在细胞内循环和胰岛素作用下的重分布机制[37]，而在心肌中FABPpm[38]和FATPs[39]似乎并不受这种调控而稳定表达于膜上。在临床上，通过对CD36基因缺失的患者的临床观察和研究发现，CD36的缺陷确实也使得在体情况下人的心肌对脂肪酸的摄取明显减少[40]，在纯和缺失的患者几乎检测不到LCFA示踪剂在心肌的分布[41]。此外，在肥胖患者中的研究也显示心肌中脂质的聚集与肌浆膜CD36重分布相关[42]。

然而，在相关基础研究中发现CD36不仅与心肌脂肪酸利用增加相关，还参与影响了心肌的功能。当大鼠给予高脂饮食8周后，心肌细胞对脂肪酸的摄取和酯化均明显升高。同时，心脏超声显示心肌缩短分数和射血分数均降低，表明心脏收缩功能异常。然而事实上，在高脂喂养4周后，尽管收缩功能还未改变，但CD36在肌浆膜的表达就已经升高。因此我们可以推论，高脂饮食很可能首先诱导CD36在肌浆膜上发生重分布，再使得心肌对脂肪酸摄取增加，进而造成心脏收缩功能受损[43]。而这或许正是糖尿病心肌病患者脂代谢改变引起心功能异常的机制。

由于CD36在调节脂肪酸代谢中表现出的重要作用，CD36作为治疗糖尿病引起心肌脂毒性的干预靶点，引起了人们很大的关注。我们可以设想到，既然CD36介导了细胞对大部分脂肪酸的摄取，如果阻断CD36的这种作用应该对心肌的脂毒性会产生治疗效果。于是 Yang等[44]在心肌过表达PPARalpha的小鼠脂毒性模型上，将CD36缺陷小鼠与过表达PPARα的小鼠杂交来观察CD36缺失对心肌脂毒性的影响，结果发现杂交小鼠的心肌甘油三酯的聚集消失，并且心室功能（Fraction Shortening）也得到改善。这给靶向CD36治疗糖尿病心肌病提供了基础依据。最近的一项研究发现[45]，一些小分子化合物（AP50）可以作为CD36的抑制剂，对CD36介导的脂肪酸转运和ox-LDL摄取功能均产生显著的抑制作用，给予LDL-R和leptin双敲除的小鼠（DKO mice）腹腔注射这种化合物，可以使动脉粥样斑块内的脂质沉积明显减少。虽然实验中没有观察心肌的脂质沉积和功能改变，但是通过这些化合物阻断CD36确实在多个动物模型中（DKO mice和ZDF rat）改善了葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，并且与以前报道的CD36敲除小鼠引起血脂升高不同，在这些CD36被抑制剂阻断的动物模型中（DKO mice和Wistar Han rats），血浆甘油三酯浓度都是明显下降的。说明阻断CD36的策略比起完全敲除CD36对于治疗脂代谢的紊乱似乎更具优势。这些CD36抑制剂的发现为临床治疗糖尿病心肌病带来了新的希望。

5 结 语

尽管人们发现糖尿病心肌病已经40余年，但是对于糖尿病心肌病的发生和发展机制的认识还非常有限，临床诊断、治疗乃至预防的相关研究仍然处于探索阶段。在将来的研究中，我们期待基础实验能够进一步阐明葡萄糖和脂肪酸代谢调控网络下的更多内容，以便更好地理解糖尿病对心肌结构和功能的影响。而在临床试验方面，还需要进行相关研究以明确糖尿病心肌病发病的关键机制到底有哪些？它们之间的关系如何？并探索针对性的治疗方案。此外，期待在临床上设计安全可行的进一步观察靶向干预心肌能量代谢的药物对糖尿病心肌病患者的治疗效果，为临床治疗糖尿病心肌病提供可借鉴的依据。

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（编辑: 王雪萍）

Disorders of energy metabolism in diabetic cardiomyopathy

LU Hongquan, WU Zonggui*

(Department of Cardiology, Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200003, China)

As the incidence of diabetes mellitus continues to rise in recent years, more and more attention has been paid to diabetic cardiomyopathy. However, the underlying molecular mechanism of cardiomyocyte dysfunction after diabetes remains unclear. The pathogenesis of diabetic cardiomyopathy is multifactorial, including impaired calcium homeostasis, up-regulated renin-angiotensin system, increased oxidative stress, altered myocardial substrate metabolism and mitochondrial dysfunction. This article reviewed how impaired energy metabolism contributes to diabetic cardiomyopathy.

diabetic cardiomyopathy; energy metabolism; GLUT4; CD36

R541.8

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00041

2013-01-06;

2013-01-21

吴宗贵, Tel: 021-81885301, E-mail: zgwu@medmail.com.cn