抗抑郁药对老年性痴呆治疗作用的研究进展

郝梦薇 任庆国

老年性痴呆（Alzheimer’s disease，AD）是一种以认知功能全面衰退、伴发精神行为障碍、日常生活能力最终丧失为临床表现的神经退行性疾病。它也是最常见的痴呆类型，约占痴呆总数的60%～80%。老年性痴呆目前病因及发病机制不清，尚无有效的治疗手段。近年来，抗抑郁药物一直应用于伴有抑郁症状的老年性痴呆患者，本研究将对抗抑郁药物在老年性痴呆治疗中非情绪调节方面发挥的作用，特别是针对细胞凋亡的影响方面做一简要综述。

1 老年性痴呆与抑郁症

老年性痴呆是最为常见的一种痴呆类型。其主要临床表现是进行性的认知功能下降，并伴有语言、识别以及执行功能的障碍。除了认知功能的损害，患者还经常表现一系列的神经精神症状，包括抑郁、焦虑以及精神错乱等［1］。老年性痴呆患者的解剖病理改变主要表现在海马、前额、颞叶区域显著的萎缩性改变。这种改变继发于神经元以及突触的大量丢失。老年性痴呆患者大脑中最主要的组织病理学特征是Aβ斑块、神经纤维缠结（Neurofibrillarytangles，NFT）及神经元的大量丢失。抑郁症是一种包括情绪低落、快感缺乏等情绪问题并伴随躯体症状和认知功能失调的神经精神综合征。其主要的病理特点有下丘脑垂体肾上腺（HPA）轴的失调、单胺能神经递质失调。

老年性痴呆与抑郁症之间存在着千丝万缕的联系。在临床症状方面老年性痴呆患者常表现为伴随认知功能下降的精神症状。超过60%的老年性痴呆患者具有抑郁的症状，如情绪低落、社会活动能力减低、为人冷漠及自杀倾向。有研究表明抑郁症状也可以使患者随后发展成为痴呆的风险增高。最近的一些研究也证实了这种联系的普遍性［2～4］。在病理和生化特征方面老年性痴呆和抑郁症亦关系密切。首先，老年性痴呆患者大脑中的神经退行性病变导致海马、蓝斑及脑干中缝核中单胺水平的下降，这些区域也正是抑郁症病理改变的区域。老年性痴呆患者大脑中的神经退行性病变也会扰乱CRH 信号；另一方面，继发于HPA 轴失调的高水平CRH 和皮质醇也被认为使发展为老年性痴呆的危险性增高；其次，神经元丢失在老年性痴呆和抑郁症中都扮演着重要的角色。神经元的大量丢失是老年性痴呆患者大脑中最主要的组织病理学特征。尽管在抑郁症中大量的神经元丢失还没有被观察到，一些实验已经观察到在抑郁症动物模型中促凋亡标志的升高以及抗凋亡标志的下降。抑郁症患者大脑尸检的结果也发现细胞外相关激酶1／2的减少，这种激酶对于神经可塑性及细胞存活有着重要意义；再次，两种疾病的病理和生化改变中都涉及神经营养因子。神经营养因子对于神经元的存活非常必要。神经营养因子的减少导致神经发生的减少以及神经可塑性的损害。在老年性痴呆中神经营养因子BDNF 信号涉及于海马神经元中淀粉样蛋白生成途径，BDNF 的破坏导致细胞凋亡的激活，而受神经营养因子影响的神经再生以及神经可塑性在抑郁症的发展以及抗抑郁药的分子机制中都有着重要的作用；最后，在抑郁症及老年性痴呆患者中都发现了中枢神经系统或血小板中五羟色胺功能的下降，这表明五羟色胺系统可能同时涉及这两种情况。

无论从临床表现、发病的病理基础，还是生化机制等多方面都可以看出，老年性痴呆与抑郁症之间有着密切的联系，二者具有一定的共病基础。

2 抗抑郁药在老年性痴呆中的应用

目前抗抑郁药物主要根据抑郁症的单胺假说研制。依据对于大脑有机胺类的作用抗抑郁药主要分为五大类型，即非选择性单胺再摄取抑制剂（NSRI）、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、单胺氧化酶抑制剂（MAOI）以及不典型抗抑郁药。

目前研究认为，部分抗抑郁药可能调节并影响老年性痴呆的病程。其可能机制主要有（1）抗抑郁药可以促进神经元再生。包括SNRIs、SSRIs、MAOIs及不典型抗抑郁药中都发现了这种作用，其作用具体包括促进神经元增殖率和新生神经元存活率的增高［5］。抗抑郁药这种作用的潜在机制与神经营养因子如纤维原细胞生长因子－2、胰岛素样生长因子－1（IGF－1）以及脑源性神经营养因子（BDNF）增多有关［6］；（2）抗抑郁药提升学习和记忆水平。动物研究报道，抗抑郁药的长期干预可以使齿状回的长时程电位（LTP）增长，这种作用类似于电磁刺激［7，8］的作用；（3）抗抑郁药调节NMDA受体功能。很多实验支持NMDA 刺激的不足是抑郁症和老年性痴呆共同的病理生理基础，一些实验证明长期抗抑郁药治疗可以调节特殊NMDA 受体亚单位并且最终影响NMDA 受体功能，从而影响老年性痴呆进展［9］；（4）、抗抑郁药对五羟色胺的调节作用。目前普遍认为神经元的死亡和突触功能失调是由于五羟色胺信号途径被激活能力的下降导致，因此五羟色胺信号途径被认为参与老年性痴呆病理发展［10］。尸检老年性痴呆患者大脑结果表明存在五羟色胺含量及其代谢能力的减弱，提示抗抑郁药物可能通过对五羟色胺信号途径的调节作用影响AD 的发展。

总之，越来越多的临床证据表明，抗抑郁药物可能通过多途径影响老年性痴呆的发病，同时由于细胞凋亡在包括老年性痴呆在内的多种疾病中均发挥重要的作用，部分学者将研究的焦点放在了抗抑郁药物对细胞凋亡的影响方面，并取得了一定的成果。

3 抗抑郁药物在老年性痴呆中对细胞凋亡的影响

目前认为，细胞凋亡在老年性痴呆的发病过程中起重要的作用。首先，在老年性痴呆患者的大脑中TUNEL 染色阳性的细胞数和激活的caspase－3要高于同年龄对照组；其次，在转突变的淀粉样蛋白（APP）基因的细胞中Aβ水平升高，同时DNA 片段化增多，并且在原代神经元或者细胞株培养基中加入Aβ可以导致细胞凋亡，除了Aβ的自身毒性作用外，Aβ诱导的氧化应激可能在其中也起重要作用；再次，在对SY5Y 神经瘤细胞凋亡诱导的过程中观察到tau蛋白的过度磷酸化，而caspase－12敲除小鼠可对抗过量Aβ引起的细胞凋亡。从这些研究中可推测细胞凋亡的确在老年性痴呆中有着重要地位，且Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化可能是细胞凋亡的原因。

然而，研究结果并不一致，有研究发现Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化非但不引起细胞凋亡，可能还有对抗细胞凋亡的作用。大量老年性痴呆尸检标本的研究显示老年性痴呆患者神经细胞数量没有明显减少，只是神经元的神经纤维消失。另外，在原代神经元或细胞株培养基中加Aβ不引起细胞凋亡，且亚毒性剂量的Aβ可以增加抗凋亡蛋白Bcl－xL的表达，对抗氧自由基对神经元的损伤。在SY5Y 细胞中抑制细胞凋亡可导致tau蛋白的持续过度磷酸化，在大鼠大脑持续激活GSK－3可导致tau蛋白的持续磷酸化，但同时没有观察到明显的细胞凋亡［11］。

一些学者提出了老年性痴呆中的细胞“凋亡逃避”现象：在老年性痴呆的某一个阶段或整个病程中可能的确有细胞凋亡的启动，然而大部分细胞中这种启动的凋亡反应通过信号转导途径的交叉对话，使细胞逃避凋亡而进入其他代谢过程。

尽管实验结果存在不一致，但目前观点倾向认为细胞凋亡在老年性痴呆的发病过程中发挥重要作用，很多学者在抗抑郁药物防治老年性痴呆中的细胞凋亡方面展开了研究。Wang等研究发现，抗抑郁药物Rolipram 可以通过影响cAMP／CREB信号通路来减少神经元的炎症以及凋亡，并可以逆转Aβ诱导的记忆损害［12］。Rizk等发现长期系统性的使用选择性α2－肾上腺受体拮抗剂dexefaroxan治疗小鼠，可以通过减少凋亡而使海马新生的神经元存活更长的时间，从而达到改善老年性痴呆症状的目的［13］。雷沙吉兰是一种选择性可逆的单胺氧化酶B 抑制剂，将氨基甲酸酯部分引入雷沙吉兰形成的新的复合物TV3326。这种复合物因可以提高脑内五羟色胺水平而有抗焦虑作用。同时研究发现，TV3326可以抑制胆碱酯酶、对抗细胞凋亡来治疗AD。此外，TV3326明显降低凋亡诱导的holo－APP的水平，并且刺激非淀粉样变的可溶的APP的释放［14，15］。

综上所述，抑郁症与老年性痴呆之间存在极其密切的关系，尽管目前尚缺乏更多的实验结果说明抗抑郁药物在老年性痴呆患者中非情绪障碍中的作用，但从目前的已有的证据来看，我们有理由相信在不久的将来，抗抑郁药物将在老年性痴呆治疗中发挥更多的作用。

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