P物质在变应性鼻炎发病机制和治疗中的作用

李斯斯，阮　标，余咏梅

(昆明医科大学附属第一医院耳鼻喉科，昆明 650100)

ChinJAllergyClinImmunol， 2013， 7(2)：193-197

人鼻黏膜中不仅存在胆碱能和肾上腺能神经纤维，还存在非肾上腺素能非胆碱能(non-adrenergic non-cholinergic，NANC)神经纤维。NANC神经纤维释放多种神经肽，在调节生理或病理环境鼻黏膜的血流和腺体分泌中起着重要作用且作用更加微妙[1]。神经肽在变应性鼻炎发病机制中所起的作用已成为近年鼻科学领域研究热点之一。本文就P物质(substance P, SP)在变应性鼻炎发病机制及治疗中的研究进展进行综述。

SP的分布及特性

SP是最早发现的一种神经肽，Von Eulur和Gaddum在1931年从马脑和小肠提取物中发现这种物质。此物质在1970年从牛下丘脑提取并被分离纯化成SP，1971年证明SP为11肽。1983年发现鼻黏膜中存在SP及SP神经[2]。

SP是一种速激肽，广泛存在于感觉神经元和神经纤维中。鼻黏膜SP阳性神经纤维主要来源于三叉神经节的上颌支，纤维末梢分布于鼻黏膜上皮细胞之间、上皮下、固有层及小血管和腺体周围[2]。SP以小囊泡的形式贮存于初级感觉神经中枢和外周神经末梢，免疫细胞(如单核巨噬细胞、T细胞和树突状细胞)等胞内存在编码SP的PPTA基因转录产物或SP，此现象表明免疫细胞也能产生SP，以自分泌或旁分泌的方式作用于免疫细胞本身[3-4]。

SP在中枢神经系统中作为神经递质或神经调质，在周围神经系统中作为诱导神经源性炎性反应的物质起作用，参与鼻变应性疾病的发病机制[3,5]。SP具有多种生物活性作用，不仅是一种神经调节剂，而且还是一种免疫调节因子。大量实验表明，变应性鼻炎患者粘黏涂片中高表达SP等神经肽[6]。变应原刺激鼻黏膜时，裸露的C型无髓鞘感觉神经纤维处于致敏状态并触发SP分泌，直接作用于鼻黏膜血管和腺体，使血管通透性增加，腺体分泌增加；SP作用于肥大细胞，促使组胺等炎性介质释放，参与Ⅰ型变态反应；SP还能通过轴索反射，引起副交感神经兴奋，加重生物学效应[4,7]。此外，炎性介质与SP能神经相互作用引起恶性循环，加重鼻黏膜症状。

SP参与变应性鼻炎发病机制

SP从不同环节和层次中启动和加重变应性炎性反应过程。Gawlik和DuBuske[8]研究发现，变应性鼻炎患者用尘螨致敏后，SP和缓激肽均出现于4～6 h的鼻腔灌洗液中，提示神经肽参与晚期过敏反应过程。SP与炎性细胞相互作用，参与变应性鼻炎发病机制。

SP与肥大细胞

Suzuki等[9]认为，变态反应中的肥大细胞与肽能神经之间存在着形态和功能上的密切联系，SP分子插入到细胞膜中直接活化G蛋白触发肥大细胞。陆佰荣等[10]用免疫组织化学研究大鼠鼻黏膜，发现约80%甲苯胺蓝染色阳性的肥大细胞SP着色呈阳性，且在肥大细胞周围有密集的肽能神经纤维末梢，认为这些肽能神经纤维能够作用于肥大细胞，促进其再释放SP等神经肽。最近的研究证明，肥大细胞分泌的类胰蛋白酶可以激活分布于含有神经肽类物质神经表面的蛋白酶激活受体-2，促进SP等神经肽类物质释放[11]。

SP与嗜酸粒细胞及活化调节正常T细胞表达和分泌趋化因子

SP可直接刺激嗜酸粒细胞释放过氧化物酶、乳酸脱氢酶、氧自由基等，并借助肥大细胞脱颗粒间接使其渗出和游走。活化调节正常T细胞表达和分泌(regulated upon activation normal T cell expressed and secreted, RANTES)趋化因子对嗜酸粒细胞具有特异的游走活性，同时参与了嗜酸粒细胞的活化、脱颗粒和黏附过程。RANTES属于CC亚型，主要由T细胞产生，受到凝血酶刺激时就会释放出来。应用CC趋化因子受体拮抗剂Met-RANTES和AOP-RANTES可明显抑制抗原激发后的嗜酸粒细胞及淋巴细胞向肺部募集和肺部黏液产生，从而抑制炎性反应[12]。Zhang等[13]通过动物实验发现，SP诱导正常豚鼠出现变应性鼻炎症状，且能诱导鼻黏膜趋化因子RANTES mRNA的表达，促进嗜酸粒细胞趋化和迁移，诱导和加重变应性鼻炎鼻黏膜的炎性表现。

SP与嗜碱粒细胞

Cima等[14]研究发现，变应性鼻炎患者中，SP通过激活神经激肽-1受体作用于嗜碱粒细胞发挥作用。其中，磷酸和磷酸肌醇激酶从事下游的信号转导通路。从而揭示SP和嗜碱粒细胞的联系。提出磷酸或磷酸肌醇激酶作为变应性鼻炎治疗的新靶点。

SP-一氧化氮途径

SP介导的鼻阻力增加和白蛋白外渗效应并不是通过组胺释放的途径产生的，而是直接作用于靶组织发挥作用，且这一作用不能被抗组胺药物所阻断[15]。动物神经性炎性模型研究表明，SP引起血管渗透性增加和血管扩张是通过一氧化氮(nitric oxide，NO)介导的[16-17]。章如新等[18]通过对变应性鼻炎动物模型研究发现SP能促进NO产生，提示变应性鼻炎中存在SP-NO途径的作用机制。NO作为细胞信号转导的小分子，对靶组织的作用受SP调节，是SP在变应性鼻炎中发挥作用的重要途径[19]。变应性鼻炎中SP-NO 作用机制的研究对进一步探索变应性鼻炎的发病机制和新的防治方法具有重要意义。

SP在变应性鼻炎中的临床应用

SP能神经阻滞剂

1999年张范英等[20]在动物模型中发现，辣椒素能明显减少鼻黏膜中SP含量，有效地缓解变应性鼻炎症状。辣椒素对感觉神经C类纤维具有选择性，通过耗竭其末端释放的递质SP和减低SP神经感觉敏感性而发挥作用。国外临床研究表明，辣椒素局部应用对治疗变应性鼻炎有效[21]。辣椒素对SP神经有双相性生物学效应，作用于鼻黏膜初期，可促进SP的分泌，刺激鼻黏膜，引起患者喷嚏、流涕、烧灼等症状；但数次应用后，上述症状可消失。辣椒素耗竭SP，下调感觉神经纤维表达，有效减少肥大细胞激活，抑制其释放炎性递质，阻止鼻黏膜高反应性的发展，并保持黏膜上皮的完整性。2004年，上海长海医院在国内率先将辣椒素应用于临床，对100例确诊为变应性鼻炎的患者进行辣椒素双鼻腔黏膜涂布治疗，治疗15 d后显效率为73%，总有效率达92%，且无1例出现毒性作用[22]。

Rahman等[23]动物实验发现，局部滴用SP使致敏大鼠出现打喷嚏和揉鼻症状，且呈剂量依赖性。应用神经激肽-1受体阻滞剂L-732138后，显著抑制外源性SP对实验大鼠的作用，而H1受体阻滞剂则无此作用。变应性鼻炎通过活化鼻黏膜神经激肽-1受体释放SP，而应用神经激肽-1受体阻滞剂可有效缓解其鼻部症状。神经肽阻滞剂治疗变应性鼻炎有良好前景。

针灸治疗

医学研究发现，切断蝶腭神经节后，鼻腔主要副交感神经和感觉神经支被去除，神经反射中断，感觉神经肽明显减少，鼻腔黏膜对变应原的反应也随之下降。鼻黏膜中SP含量与感觉神经和副交感神经的活动密切相关[24]。但切断蝶腭神经不良反应大，临床应用范围受限，国内学者通过针灸刺激蝶腭神经节进行临床研究，调节神经肽的变化而调节神经免疫反应，达到控制变应性鼻炎症状的目的，且取到了一定效果[25-26]。

研究表明，针灸治疗有效缓解常年性变应性鼻炎患者的临床症状与血浆中SP和血管活性肠肽含量降低明显相关。针灸蝶腭神经节区域、迎香穴、上迎香穴及印堂穴，其临床疗效高于抗组胺药物治疗组，且两者血浆中SP含量较治疗前均明显下降[27]。针灸治疗为变应性鼻炎的治疗开辟了一条新的道路，但在针刺蝶腭神经节后SP在局部和全身的调节作用，仍待进一步研究证明。

组胺H3受体激动剂

Yokota等[28]研究发现，H3受体拮抗剂clobenpropit能引起小鼠剂量依赖性的打喷嚏症状，抓鼻次数增加，而H3受体激动剂Sch50971则明显抑制该反应，使用辣椒素预处理后，Sch50971不再有此作用，表明clobenpropit引起的变应性鼻炎症状与SP释放有关。Nakaya等[29]也发现，H3受体激动剂α-甲基组胺明显抑制卵清蛋白致敏小鼠的变应性鼻炎症状。Sun等[30]动物模型研究发现，H3受体激动剂IMETIT能减少鼻黏膜SP阳性细胞数，且能下调SP受体mRNA表达，联合使用氯雷他定对其有协同作用。这有望成为一种变应性鼻炎的新型治疗方法。

另外，Schaper等[31]试验证明，外用糖皮质激素可通过减少神经肽含量改善持续性变应性鼻炎患者的临床症状。Callebaut等[32]研究发现，鼻用糖皮质激素治疗变应性鼻炎结膜炎患者，其泪液中SP值明显下降，且眼结膜症状明显改善。临床经验提示，鼻中隔偏曲常与变应性鼻炎常同时存在，而鼻中隔黏膜下切除术常可使变应性鼻炎患者的症状明显改善[33]；而朱秋蓓等[34]进一步研究发现，持续性变应性鼻炎患者鼻中隔中的神经肽较正常个体增高，并指出这种变化发生在鼻中隔软骨中。故给予伴鼻中隔偏曲的变应性鼻炎患者切除鼻中隔黏膜下软骨，可通过减少神经肽含量而控制变应性鼻炎症状。

结　　语

SP是重要的神经内分泌-免疫系统相互联系和作用的介导物质和共同信使物质，其在变应性鼻炎发病机制中所起的作用正日益受到关注。随着SP参与变应性鼻炎发病机制的明确和深入研究，通过各种有效方法减少SP及SP能神经的敏感性，将为变应性鼻炎治疗提供新的靶点和思路。

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