IgG4相关疾病误诊为多中心型Castleman病3例并文献回顾

焦　洋，张　文，黄晓明，曾学军

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院普通内科，北京 100032)

ChinJAllergyClinImmunol,2013,7(2)：154-159

IgG4相关疾病是近年开始被临床发现并逐步认识的自身免疫性疾病，系以1个或多个外分泌器官或淋巴结外组织似肿瘤样肿胀增大及血清IgG4升高为主要特征的综合征。该疾病临床谱广泛，可表现为米库利兹病、自身免疫性胰腺炎、硬化性涎腺炎、腹膜后纤维化等多种疾病。目前，由于临床医务工作者对此病认识尚不普遍，且疾病累及器官、组织广泛，早期临床特征不强，诊断多依靠组织学结果，因此为疾病诊断带来了极大挑战。

IgG4相关疾病主要发病人群集中于50～70岁，男女比例约(2～3)∶1。患者一般存在多克隆血清IgG4水平增高，但目前尚未发现明确的特异性抗体。受累脏器的组织学表现为IgG4(+)细胞为主的淋巴浆细胞浸润[1]。无论在好发年龄、临床表现还是组织学特点上，IgG4相关疾病都与多中心型Castleman病有相似之处。如仅依靠传统病理检查而无相应血清学和免疫组化结果辅助，IgG4相关疾病有时易被误诊为多中心型Castleman病。由于在治疗上两种疾病均有各自明确的治疗方案，且疗效和预后显著不同，因此鉴别诊断有重要的临床意义。本文回顾性分析了北京协和医院2008年以来诊治的3例IgG4相关疾病被误诊为多中心型Castleman病的临床资料，以期引起临床医生的重视。

对象和方法

对象

回顾性分析2008年1月至2012年12月北京协和医院住院诊治的、曾误诊为多中心型Castleman病的IgG4相关疾病患者的临床资料。

方法

记录每例患者的基本信息、发病年龄、病程、临床表现、受累脏器、实验室相关指标、治疗情况及出院转归等。

IgG4相关疾病诊断：血清IgG4升高(>1350 mgL)；组织病理检查可见组织淋巴细胞及IgG4(+)浆细胞浸润，IgG4(+)浆细胞占IgG(+)浆细胞比例>40%，伴组织纤维化或硬化；糖皮质激素治疗反应良好；可除外结节病、韦格纳肉芽肿、淋巴瘤和其他肿瘤。

结　　果

病例特点

符合筛选条件的患者共3例，均为男性，年龄为53～57岁，均有全身广泛淋巴结肿大及多系统受累表现，均曾进行1次以上淋巴结活组织检查，且均因病理检查结果曾被诊断为Castleman病。3例患者筛查血清IgG4均大于1350 mgL，组织病理检查可见组织丰富的淋巴细胞及IgG4(+)浆细胞浸润并伴组织纤维化或硬化，其中2例IgG4(+)浆细胞占IgG(+)浆细胞比例>50%。3例患者最终均被确诊为IgG4相关疾病，经足量糖皮质激素及环磷酰胺治疗后临床、血清学及影像学异常均迅速显著缓解。

病例资料

例1，男，57岁。2010年3月出现双眼睑反复肿胀、流泪，局部无疼痛。外院诊为泪腺炎，给予局部注射糖皮质激素后肿胀加重，眼裂明显变小，未进一步诊治。2011年9月，患者自觉双侧颌下肿物，左侧稍大于右侧，无触痛，行左侧颌下肿物摘除术。病理检查：大小不等淋巴滤泡分布整个淋巴结实质，滤泡外套层小淋巴细胞呈同心圆排列，呈葱皮样，并见毛细血管穿入滤泡，形成棒糖状结构；毛细血管管壁增厚伴玻璃样变性，生发中心萎缩；滤泡之间可见多量的浆细胞、嗜酸粒细胞、免疫母细胞，考虑符合Castleman病。为进一步诊治入院。入院查体：双侧眼睑肿胀，右侧颌下腺肿大，约2 cm×2.5 cm，左侧颌下可见一斜行手术瘢痕，长约3 cm。左侧颈后及右侧腹股沟可分别触及1个0.5 cm×0.5 cm淋巴结，质韧、可活动、无触痛。实验室检查：嗜酸粒细胞绝对值2.75×109L；IgG 22.4 gL，IgG4 30 500 mgL；IgE 2437kUL；血细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)22 mm1 h；超敏C反应蛋白(high-sensitivity C reactive protein，hsCRP)6.49 mgL；前列腺特异抗原(prostate-specific antigen，PSA)阴性。正电子发射计算机断层显像仪-CT(positron-emission tomographycomputed tomography，PET-CT)检查示双侧颌下、颌后、颏下、颈根部、锁骨上、腋下和纵膈、双肺门、第7、8胸椎右侧、第12胸椎水平腹膜后至盆腔内双侧髂血管旁和双侧腹股沟见多个放射性摄取增高结节，大小为0.5～3.8 cm，标准摄取值(standard uptake value，SUV)为1.4～6.2，脾脏、肝脏及右侧前列腺代谢增高。结合病史、临床症状及体征、辅助检查，考虑为IgG4相关疾病。淋巴结病理会诊：病变符合IgG4相关淋巴结增生性病变。免疫组化结果示IgG4(+)浆细胞IgG(+)浆细胞为50%。给予口服泼尼松40 mg，1次d及环磷酰胺0.4 g，1次周静脉滴注。治疗3个月后，患者泪腺及颌下腺明显缩小，皮肤病变好转。复查血常规，结果示嗜酸粒细胞比例及绝对值恢复正常，ESR 3 mm1 h，IgG 9.8 gL；PET-CT复查结果提示病变较前明显好转。

例2，男，53岁。2011年10月出现尿频、尿急，日尿10余次，夜尿7～8次，每次尿量约50～100 ml，伴排尿不尽感，无尿痛、肉眼血尿。自服抗生素及“前列康”，上述症状未见缓解，未进一步就诊。2012年4月，患者出现阵发性左中腹轻度胀痛，每次持续10 min，伴反酸、烧心、乏力、纳差。未诊治。3个月后，腹痛加重，且转移至左侧腰背部，伴尿量减少，每日约1000 ml，乏力及纳差明显加重。外院查体发现浅表淋巴结肿大，双下肢可凹性水肿阳性。血生化检查：肌酐509 μmolL，钾离子6.2 mmolL。泌尿系超声检查：双肾弥漫性病变，双侧输尿管上段轻度扩张，局部管壁增厚。腹部CT检查：腹膜后多发淋巴结肿大，肝方叶低密度影。左侧腋窝淋巴结活组织检查示淋巴结反应性增生。给予临时血液透析治疗，并行双侧双J(double J，D-J)管置入术，尿频、腹痛明显缓解。随后，行开腹肝总动脉旁淋巴结活组织检查，病理检查示部分淋巴滤泡形态符合Castleman病改变。为进一步诊治入院。入院查体：右颌下、左腋窝、双侧腹股沟可触及数枚淋巴结，直径0.5～1.0 cm，质软，无明显压痛，活动可。实验室检查：血清肌酐62 μmolL；ESR 102 mm1 h，hsCRP 8.93 mgL； IgG 32.3 gL，IgG4 3280 mgL。24 h 尿蛋白0.2 g。泌尿系超声检查：前列腺稍大，左肾盂轻度分离。PET-CT检查：腹膜后纤维化局部代谢增高，双侧腮腺、双肾皮质和前列腺代谢活性增高，双锁骨上、纵隔、双肺门、右心隔角、腋下、肝门、胰周和腹膜后多发代谢增高淋巴结。原淋巴结病理会诊，考虑诊断为IgG4相关性疾病。予甲泼尼龙40 mg，1次d口服及环磷酰胺0.6 g，每2周1次静脉滴注。1个月后，拔除双侧D-J管，未再出现少尿及水肿等症状。复查肾脏超声，结果示未见肾积水。监测血清肌酐，水平稳定。

例3，男，57岁。2009年5月，患者出现反复低热，体温最高达40℃，午后为著，伴咳嗽、咯痰、活动后气短。当地医院查：血涂片嗜酸粒细胞比例16%；总IgE 3064 kUL，IgG 61.0 gL；ESR 97 mm1 h，CRP 26 mgL。腋窝淋巴结超声检查：右腋下较大淋巴结，形态异常，皮髓分界不清。PET-CT检查：胰头局部膨大伴代谢增高(SUV最高5.0)，胰尾部稍增粗，代谢轻度增高；肝区、腹膜后及右侧腋窝淋巴结肿大伴代谢活跃，考虑恶性病变及转移可能。超声内镜检查：胰腺未见明确占位性病变，腹腔干、胆囊周围多发淋巴结肿大；内镜下淋巴结穿刺病理示未见瘤细胞。右腋窝淋巴结活组织检查，提示Castleman病(浆细胞型)。1个月后，给予患者行6疗程CHOP方案(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松)化疗。化疗后患者体温正常，仍有间断咳嗽、咳痰。CT复查结果示腹膜后、肠系膜根部多发淋巴结较前缩小，余同前。2012年6月，患者再次出现发热，体温最高为39.5℃，伴咳嗽，咯大量黄白痰，同时出现双颌下腺肿大。应用退热药及头孢类抗生素治疗，效果不佳。2012年7月为进一步诊治入院入院查体：双下颌可触及约3 cm×5 cm包块，质硬，表面光滑，活动度可，无触痛。双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音。实验室检查：嗜酸粒细胞8.8%；血清肌酐68 μmolL；淀粉酶493 UL，脂肪酶868 UL；IgG 38.3 gL，IgG4 6760 mgL；ESR 79 mm1 h；肿瘤标志物均阴性。CT检查结果与2011年相比，新见肝脏多个类圆形稍低密度影，考虑病变侵犯肝脏；胰腺尾部明显增粗，新发，考虑侵犯胰腺；右肾窦新发软组织影，双肾周少许渗出影，考虑累及肾脏；肝胃间隙、腹膜后多发淋巴结，较前增多；双肺纹理增多，较前明显，双肺小点片影较前明显增多，双肺多发小结节，较前增多，右肺门、纵隔内、右心隔角多发小淋巴结，右肺门较前略增大；双侧颈动脉鞘周围、颌下、郂下多个小淋巴结，左侧上颌窦及部分筛窦小房黏膜增厚，炎性反应可能。PET-CT检查：双颌下腺摄取率增高，胰腺呈腊肠样改变，前列腺、纵隔淋巴结肿大；肺间质改变，肝脏不均匀，局部摄取率增高。左颌下肿物活组织检查：腺体组织明显萎缩，间叶纤维明显增生、玻变，分割组织呈结节状；多种淋巴样细胞混杂性增生，可见淋巴滤泡，滤泡生发中心小，转化不明显，滤泡内外多量浆样细胞片状分布；免疫组化示IgG4(+)浆细胞>100高倍镜视野，IgG4(+)浆细胞IgG(+)浆细胞约60%，考虑符合IgG4相关疾病。给予泼尼松50 mg，1次d口服及环磷酰胺0.4 g，1次周脉输滴注。1个月后，患者颌下腺肿大明显减小；实验室检查提示嗜酸粒细胞比例恢复正常；ESR 12 mm1 h；胰酶水平正常。PET-CT复查示各脏器病变均较前明显好转。

讨　　论

IgG4相关疾病的概念最早于2003年被Kamisawa等[2]引入，并于2010年明确命名[3]。目前，IgG4相关疾病被认为是一种累及多器官和组织、慢性、进行性进展的自身免疫性综合征。由于病理上在器官或组织中存在广泛的IgG4阳性浆细胞增生性浸润及硬化，因此临床上常会表现为1个或多个脏器组织出现类似肿瘤样肿胀增大，这一特点使得该疾病与Castleman病或淋巴瘤等其他淋巴增殖性疾病不易区分，特别在疾病早期。

IgG4相关疾病临床表现多样，已经报道的相关系统表现包括米库利兹病、硬化性涎腺炎、肺部炎性假瘤和间质性肺炎、自身免疫性胰腺炎、腹膜后纤维化、硬化性胆管炎、硬化性胆囊炎、前列腺炎及淋巴结病等[1, 4-5]。本文报道的3例患者均有多脏器受累表现，广泛淋巴结肿大及前列腺受累。其中1例主要表现为米库利兹病、皮肤及肝脾受累；有1例主要表现为腹膜后纤维化及间质性肾炎；还有1例表现为涎腺炎、间质性肺炎、自身免疫性胰腺炎、间质性肾炎及肝脏受累。米库利兹病、腹膜后纤维化和自身免疫性胰腺炎都存在特征性的临床或影像学表现，可提示IgG4相关疾病的诊断可能。而其他IgG4相关疾病的单个系统虽无特异性表现，但如果存在临床表现谱范围内的多系统损害，同样对诊断有提示意义。

淋巴结活组织检查传统组织学病理结果提示Castleman病，成为本文3例患者被误诊的主要原因。其中2例最初被确诊、1例被疑诊为多中心型Castleman病。其中1例还进行了CHOP化疗。Castleman病是一种少见的淋巴增殖性疾病，病理特点为不典型淋巴增殖，界于良性反应性增生和恶性单克隆增殖(如淋巴瘤)之间。根据病理表现分为透明血管型、浆细胞型和混合型，而临床上根据肿大淋巴结分布和器官受累情况分为单中心型和多中心型。多中心型Castleman病平均发病年龄为50岁，80%以上患者有低热、乏力、纳差等症状，临床呈多样化表现，易漏诊误诊。实验室检查可见贫血、血小板计数升高、高球蛋白血症、低白蛋白血症、CRP和白介素6水平升高等，诊断主要依靠病理检查。

多发淋巴结肿大是Castleman病及IgG4相关疾病共同的常见临床表现，因此淋巴结是最常选择的病理活组织检查部位。弥漫的淋巴浆细胞浸润及纤维化和高比例的IgG4(+)浆细胞是IgG4相关疾病的组织病理表现特征。根据淋巴结组织内IgG4(+)浆细胞浸润情况，IgG4相关疾病的淋巴结病理表现可分为滤泡间浆细胞增多及生发中心内浆细胞增多2种主要类型。滤泡间浆细胞增多型主要表现为淋巴结滤泡间浆细胞、小淋巴细胞以及嗜酸粒细胞浸润，以及不同程度的血管增生[6]。该型进一步分为4种亚型，包括Castleman病样表现亚型、反应性滤泡增生亚型、滤泡间浆细胞增生及免疫母细胞增生亚型、炎性假瘤样表现亚型。其中，Castleman病样亚型可表现为淋巴样滤泡中生发中心有不同程度的退行性变，透明血管可插入到生发中心，而一些淋巴滤泡中同心排列的小淋巴细胞可在套区形成洋葱皮样表现[7]。这类患者依靠传统病理诊断时，极易与多中心型Castleman病混淆。然而，IgG4相关疾病患者有其自身特点。在实验室检查方面，通常血清IgG4水平会有显著增高(>1350 mgL)，外周血嗜酸粒细胞计数、比例及IgE水平多有明显升高，而白介素6水平及CRP水平处于正常范围内或仅有轻度升高[6]。另外，IgG4相关疾病病变器官组织的免疫组化染色会发现IgG4(+)淋巴浆细胞浸润，如果每高倍视野可见超过30个IgG4(+)浆细胞，且占IgG(+)浆细胞40%以上对诊断有高度的提示作用，其诊断的敏感性和特异性均显著高于血清IgG4水平增高[1, 8-9]。但需要注意的是，IgG4(+)浆细胞浸润并不只见于IgG4相关疾病的受累淋巴结组织，在Castleman病中同样可以见到。虽然有研究认为，在Castleman病中IgG4(+)IgG(+)浆细胞比例一般低于30%[8]。但近期韩国一项关于Castleman病患者的回顾性分析发现，病理类型为浆细胞型的患者淋巴结病理检查易见较高比例的IgG4(+)浆细胞浸润；36例浆细胞型及混合型患者中，淋巴结病理检查可见平均每高倍视野IgG4(+)浆细胞计数为54.6个，平均IgG4(+)IgG(+)浆细胞比例为25.3%；而其中13.9% (536)多中心型Castleman病患者的IgG4(+)IgG(+)浆细胞比例超过50%[10]。而另一项对高IgG4(+)IgG(+)浆细胞比例(>40%)的6例多中心型Castleman病患者的回顾性分析显示，其中5例均有血清IgG4水平升高，所有患者白介素6、CRP及血小板计数水平均有升高，血清IgG4IgG比例正常或略有升高[11]。因此，IgG4相关疾病与Castleman病的鉴别诊断有时十分困难，需要综合评估，不能单纯依靠血清学或病理免疫组化结果判断。

PET-CT检查是临床肿瘤学方面的重要影像检查。其可在获取全身影像的同时提供疾病在不同脏器及组织活动程度的功能信息，因此可以相对准确地鉴别良恶性肿瘤。本研究中，3例患者为除外恶性肿瘤均进行了PET-CT检查，在辅助鉴别诊断同时，也准确地评估了IgG4相关疾病累及范围，并对其中2例患者的疗效进行了有效评价。目前，PET-CT在IgG4相关疾病诊治中的应用日趋广泛，除评价疾病受累范围及通过SUV值半定量评价疗效外，还可有效指导穿刺活检。另外，由于IgG4相关疾病复发时受累脏器很可能并非系原发受累脏器，因此，在监测疾病复发方面，PET-CT优于B超或CT等传统影像检查方法[12]。但PET-CT在鉴别炎性病变和恶性肿瘤方面的效果并不理想，在IgG4相关疾病的诊断中更多不是依靠糖代谢水平高低而是通过脏器受累范围来间接推断。因此，该手段仅是血清学和病理组化检查之外的一个有帮助的辅助诊断方法。在临床广泛将PET-CT检查应用于IgG4相关疾病患者前，其临床成本效益仍需进一步评估。

由于IgG4相关疾病与多中心型Castleman病分别有各自有效且不同的治疗方案，因此， 鉴别诊断十分重要。多中心型Castleman病大多具有侵袭性，目前一般以联合化疗为主。联合化疗方案可应用CHOP方案(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松)或CVP方案(环磷酰胺+长春新碱+泼尼松)。单纯糖皮质激素的应用可在一定程度上缓解Castleman病的临床症状，但维持时间短，减量或中断治疗可使病情反复，持续缓解者少见；而IgG4相关疾病患者对糖皮质激素反应良好。故明确诊断有助于指导治疗，可避免不必要的化疗或因误诊为肿瘤而进行的手术。

综上所述，本文报道了3例IgG4相关疾病患者被误诊为多中心型Castleman病的病例。依靠临床表现和传统病理检查，IgG4相关疾病有时可被误诊为多中心型Castleman病，需加强临床及病理医生对IgG4相关疾病的认识，有效减少误诊发生。临床表现、血清IgG4水平检测、PET-CT检查及病理免疫组化分析均有助于IgG4相关疾病的诊断，但诊断不能仅单纯依赖某一项检查或病理结果。

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