成人急性感染性腹泻治疗新进展

孙峰，张文宏

复旦大学附属华山医院，上海 200040

感染性腹泻是一组广泛存在并严重危害人类健康的胃肠道传染病，尤其在发展中国家仍是重要的医学难题之一。成人与儿童在胃肠道条件、机体抵抗力和耐受性方面均有较大差异，成人急性感染性腹泻的发病率和病死率均较5岁以下儿童明显降低。不过，既往腹泻治疗指南和诸多腹泻治疗相关临床研究未明确区分成人与儿童，加上成人腹泻患者中一些特殊群体如旅行者、免疫低下者的存在，因此成人急性感染性腹泻的治疗应区别于儿童腹泻。目前，部分新药开始用于成人感染性腹泻治疗，在益生菌应用、补液治疗方面也更新了一些循证医学(evidence-based medicine, EBM)证据。因此，有必要对成人急性感染性腹泻治疗的共识和进展作一综述。

1 一般治疗

对成人急性感染性腹泻患者急性期是否需禁食，目前尚有争议。一方面，因摄食会刺激消化道，为避免对已极度活跃的消化道进一步刺激，建议对伴有明显恶心、呕吐的患者禁食；另一方面，食物中能量和电解质对机体的补充与口服补液盐(oral rehydration salt，ORS)同样有效，适当饮食也有助于促进患者恢复[1]。腹泻患者的理想饮食以含盐的淀粉类熟食为主，补充能量和电解质，尤其是水样泻患者。饼干、香蕉、酸奶、汤、熟制蔬菜也是较好的选择。部分患者因腹泻可能发生一过性乳糖酶缺乏，最好避免牛奶摄入。大便成形后，饮食可逐渐恢复正常[2]。

2 补液治疗

表1口服补液疗法(ORT)和口服补液制剂相关循证医学证据

Tab.1 EBM evidence of oral rehydration therapy and oral rehydration salts

评价内容文献信息文献结论EBM证据级别ORT与静脉补液 疗效Hartling (2006)系统综述(17 RCT)n=1 811ORT除有引起麻痹性肠梗阻的风险外,补液疗效与静脉补液并无任何差异,但前者可减少住院天数,避免血管炎发生[4]Ⅰ低渗ORS与标准 ORS的疗效、安 全性比较Pulungsih (2006)RCT (n=160)两组在腹泻量、腹泻持续时间、ORS摄入量、分组后接受计划外静脉补液量方面无显著性差异[5]ⅡMurphy (2009)Meta分析(7 RCT)两组静脉补液量、低钠血症、腹泻时间、服用后首日腹泻量和呕吐量无显著性差异[6]ⅠAlam (2006)多中心回顾性研究n=53 280服用低渗ORS导致的低钠相关性癫或意识障碍的发生率为0.03%～0.05%,较服用标准ORS的0.10%明显降低[7]Ⅱ新的口服补液制剂Ramakrishna (2008)RCT (n=100)耐淀粉酶淀粉低渗ORS与低渗ORS相比,可将水泻患者的腹泻时间缩短至19 h左右,并能明显减少服用12 h后的腹泻量,同时不良反应与低渗ORS相当[8]IIAlam (2008)RCT (n=195)添加了部分水解瓜尔胶的ORS可减少中重度成人霍乱样腹泻患者的腹泻量[9]Ⅱ

3 止泻治疗

3.1 吸附剂

吸附剂包括白陶土(kaolin)、果胶、活性炭、蒙脱石等。白陶土能吸附毒素、细菌和病毒，增强黏膜屏障功能。蒙脱石具有层纹状结构及非均匀性电荷分布，对消化道内的病毒、病菌及其产生的毒素有固定、抑制作用；对消化道黏膜有覆盖能力，并通过与黏液糖蛋白相互结合，从质和量两方面修复和提高黏膜屏障对攻击因子的防御功能，对急性腹泻可缩短病程与减轻症状。目前仍缺少设计良好的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)以证实吸附剂的疗效，仅有白陶土具有较可靠的疗效和安全性相关的临床研究证据。部分研究认为在缩短病程、减轻症状方面，吸附剂有一定作用[10]。总体上，吸附剂在成人急性腹泻中的疗效不确切。

3.2 益生菌

益生菌是特殊的活性微生物，如乳酸杆菌GG(ATCC 53103)，已证明对人体健康有益。既往关于益生菌治疗急性感染性腹泻的研究多以儿童为对象，考虑到成人肠道环境和免疫力与儿童的差异，其用于成人急性感染性腹泻的价值仍需更多高级别的循证医学证据支持。益生菌菌株数量众多，剂量用法尚无明确标准，这导致益生菌的疗效多为菌株特异性，一种菌株有治疗效果并不能推断其类似物亦有效，每种菌株仍需更多的临床研究验证。因此，目前益生菌广泛用于急性感染性腹泻的治疗尚有局限[2]。近年来，多项循证医学证据证明益生菌能有效减少抗生素相关腹泻的发生，较为热门的菌株为乳酸杆菌GG和Saccaromycesboulardii，菌株间以及菌株单用或联用的效果并无显著性差异。亚组分析证实，无论在儿童或成人，益生菌均有效(表2)。益生菌使用剂量成人一般为1×1010～20 ×1010CFU/d。不同临床试验使用的剂量和用法有所不同，但总体位于上述范围内。在艰难梭菌腹泻治疗方面，McFarland等研究发现益生菌能显著降低艰难梭菌腹泻的发生率〔相对危险度(relative risk，RR)=0.59，95%可信区间(confidence interval，CI)0.41～0.85，P=0.005〕[15]，随后Hempel等的研究也得到类似结论(RR=0.29，95%CI0.17～0.48，P<0.001)。值得注意的是，大多数包含艰难梭菌的研究都提到艰难梭菌的检出率很低，且不少患者缺乏艰难梭菌的检测报告，因此上述结论的可靠性值得推敲，益生菌对艰难梭菌所致腹泻的作用仍需更多可靠的研究来证实。安全性方面，益生菌的常见不良反应包括胃肠胀气和轻度腹部不适，严重不良反应为败血症，免疫低下和短肠综合征患者禁忌用药。其严重不良反应的总体发生率极低，2006年一篇评估乳酸杆菌GG与酵母这2种最主要益生菌株安全性的系统综述显示，所有前瞻性临床试验无败血症报道[16]。Hempel等的meta分析纳入63项RCT，亦无任何败血症报道，其中23项报道未发生与服用益生菌有关的不良反应事件，另有59项未报道益生菌特异的不良反应。Videlock等的研究纳入34项RCT，均未报道严重的益生菌相关不良反应。

表2益生菌用于治疗感染性腹泻的循证医学证据

Tab.2 EBM evidence of probiotics in treatment of infectious diarrhea

文献文献类型文献结果与结论EBM证据等级Allen (2010)Meta分析63 RCTn=8 041益生菌可缩短腹泻持续时间、减少腹泻次数,但不同研究疗效差异较大。不同研究在菌株选择、剂量、腹泻原因、严重程度等方面异质性较大[11]ⅠSazawal (2006)Meta分析34 RCTn=4 844益生菌能有效减少52%的抗生素相关腹泻、8%的旅行者腹泻及34%的其他原因腹泻,其中可减少26%的成人抗生素相关腹泻。各益生菌单用或联用对急性腹泻的保护效果无显著性差异[12]ⅠVidelock (2012)Meta分析34 RCTn=4 138益生菌能减少抗生素相关腹泻的发生率,不同菌株单用或联用效果无显著性差异。亚组分析显示益生菌对成人腹泻有效[13]ⅠHempel (2012)Meta分析63 RCTn=11 811益生菌与抗生素相关腹泻的减少相关。以乳酸杆菌和酵母为基础的菌株均能显著减少抗生素相关腹泻的发生,菌株之间的效果无显著性差异。亚组分析显示益生菌对成人腹泻有效[14]Ⅰ

3.3 次水杨酸铋

次水杨酸铋(bismuth subsalicylate)为抑制分泌药，能减轻旅行者腹泻患者的腹泻、恶心、腹痛等症状。关于次水杨酸铋的研究多集中在20世纪90年代末。3项随机对照双盲试验发现次水杨酸铋能有效减少腹泻次数，并显著提高疗程完成后无症状患者的比例。另有2项研究将次水杨酸铋与洛哌丁胺(易蒙停)进行了比较，后者减轻腹泻症状的效果较前者更好。而次水杨酸铋的安全性更好，几乎全部旅行者腹泻患者均可考虑使用，洛哌丁胺则不推荐用于伴发热或明显腹痛等疑似炎性腹泻及血性腹泻的患者[17,18]。近年来研发出一种用于分泌型腹泻的新药Crofelemer，其主要成分是南非巴豆树茎皮乳胶中提取的化合物，通过阻断囊性纤维化跨膜调节因子和钙激活氯离子通道2种方式抑制消化道分泌。它不被消化道吸收，仅引起轻微的消化道不适。该药用于霍乱、旅行者腹泻等以分泌型腹泻为主要表现的腹泻，能有效减轻腹泻症状，缩短腹泻时间[19]。

3.4 脑啡肽酶抑制剂

脑啡肽酶可降解脑啡肽，脑啡肽酶抑制剂(消旋卡多曲)可选择性、可逆性地抑制脑啡肽酶，从而保护内源性脑啡肽免受降解，延长消化道内源性脑啡肽的生理活性，减少水和电解质的过度分泌[20,21]。口服消旋卡多曲作用于外周脑啡肽酶，不影响中枢神经系统的脑啡肽酶活性，且对胃肠道蠕动和肠道基础分泌无明显影响。成人RCT结果显示(表3)，其与洛哌丁胺疗效相当，但引起的便秘等治疗相关不适症状更少[22]。Gallelli等在高龄老人中评估消旋卡多曲的临床疗效和安全性，结果证实消旋卡多曲较洛哌丁胺缩短腹泻病程的疗效更显著[23]。

3.5 洛哌丁胺

洛哌丁胺直接作用于肠壁肌肉，抑制肠蠕动和延长食物通过时间，还能减少粪便量，增加粪便黏稠度，减少水、电解质丢失。能有效抑制小肠蠕动和肠道分泌。药物不进入中枢神经系统，无成瘾性。多用于无侵袭性腹泻症状的轻、中度旅行者腹泻，可缩短1 d的腹泻病程。但对于伴发热或明显腹痛等疑似炎性腹泻及血性腹泻的患者，应避免使用[2]。成人初始剂量 4～8 mg/d，分次给药，根据需要调整剂量。最大剂量16 mg/d。如给药数天后无改善，应停止治疗。

表3部分止泻药物用于治疗感染性腹泻的循证医学证据

Tab.3 EBM evidence of some antidiarrheal agents in treatment of infectious diarrhea

止泻药物文献类型文献结果与结论EBM证据等级脑啡肽抑制剂 (消旋多卡曲)Lehert (2010)Meta分析(9 RCT)n=1 384服用消旋卡多曲可使住院患者的平均腹泻量降低至服用安慰剂的59%,门诊患者可减少腹泻次数至原来的63%ⅠGallelli (2010)RCT (n=61)消旋卡多曲较洛哌丁胺能缩短腹泻时间。12%消旋卡多曲组与60%洛哌丁胺组患者发生的常见不良反应为呕吐与便秘[23]ⅡWang (2005)RCT (n=62)消旋卡多曲(100 mg)与洛哌丁胺(2 mg)缩短腹泻时间疗效相当,但洛哌丁胺组治疗相关的便秘和其他不适症状更多Ⅱ洛哌丁胺Riddle (2008)Meta分析(6 RCT)与单独使用抗生素组相比,抗生素联合洛哌丁胺组24 h和48 h的治愈率显著提高,抗生素联合洛哌丁胺可缩短腹泻时间并提高早期临床治愈率Ⅰ

3.6 地芬诺酯(苯乙哌啶)

地芬诺酯为合成的哌替啶衍生物，但无镇痛作用，对肠道的作用类似于吗啡，可减少肠蠕动而止泻。该药可直接作用于肠平滑肌，通过抑制肠黏膜感受器，消除局部黏膜的蠕动反射而减弱肠蠕动。同时可增加肠的节段性收缩，使肠内容物通过迟缓，利于肠液的再吸收，显示较强的止泻作用。黄疸、肠梗阻及假膜性结肠炎或产肠毒素细菌引起的腹泻患者禁用。成人初始剂量10 mg，口服，随后每6 h 5 mg。如果每日用药20 mg，连续10 d仍未见症状改善，则停止用药。最大剂量20 mg/d。既往有小样本RCT研究认为洛哌丁胺在对症处理方面优于地芬诺酯[24]。

3.7 中医药

中医药制剂治疗急性腹泻在我国应用广泛，如盐酸小檗碱(盐酸黄连素)对改善临床症状和缓解病情有一定效果，但尚需设计严谨、执行严格的大样本RCT来验证其抗腹泻效果。

4 病原学治疗

4.1 抗微生物药物的应用原则

轻、中度腹泻一般不用抗菌药物。重度腹泻在培养结果和药敏试验结果明确之前，经验性抗感染治疗平均可缩短1～2 d的病程，但应考虑不良反应、正常肠道菌群抑制、诱导志贺毒素产生及耐药性增加等问题，权衡利弊使用。一般在以下情况考虑使用抗微生物药物：①持续的志贺杆菌、沙门菌、弯曲杆菌或寄生虫感染；②感染发生在老年人、免疫功能低下者和抵抗力下降者、出现败血症或有假体者；③中、重度旅行者腹泻或伴有发热和(或)血便的腹泻。喹诺酮类药物为首选(次选复方新诺明)[2]，具体方案：环丙沙星500 mg每12 h 1次口服，或左氧氟沙星500 mg每日1次口服，或复方新诺明(双剂量)3～5 d。 选择抗菌药物应尽可能注意选择性和特异性，首先应根据细菌培养和药敏试验结果选择；若暂无药敏试验结果，则应参照所在区域公布的细菌药敏数据选择；若无此类信息，则可按推荐方案应用[3](表4)。

表4经验性治疗

Tab.4 Empirical treatment

腹泻类型成人推荐治疗方案伴发热或血便的社区获得性腹泻环丙沙星500 mg口服,每日2次,连用1～5 d;诺氟沙星400 mg口服,每日2次,连用1～5 d;左氧氟沙星500 mg口服,每日2次,连用1～5 d严重医院获得性腹泻,尚无艰难梭菌毒素检测结果避免使用破坏肠道菌群平衡的抗生素。甲硝唑250 mg每日4次,500 mg每日3次,10 d(艰难梭菌毒素检测阳性。如果艰难梭菌毒素检测阴性,应立即停用甲硝唑)

4.2 抗微生物药物的选择

当病原体明确时，对于社区获得性分泌性腹泻，可考虑经验性使用指南推荐的抗微生物药物。红霉素现已几乎不用于治疗腹泻[25]。阿奇霉素广泛用于治疗多种常见细菌感染，适合单次给药，推荐剂量为250 mg 或500 mg，每日1 次，连用 3～5 d。硝唑尼特是一种抗原虫药，适用于隐孢子虫和部分细菌感染[2]。

4.3 旅行者腹泻的病原学治疗

旅行者腹泻是成人急性感染性腹泻的一种重要类型。可自行医治，多无发热[26]。治疗推荐环丙沙星750 mg每日2次口服，1～3 d；或左氧氟沙星500 mg 每日1次， 1～3 d；或氧氟沙星300 mg每日2次口服，3 d；或利福霉素200 mg每日3次口服，3 d。建议加用洛哌丁胺4 mg 1次，以后每次腹泻后2 mg，最大量16 mg。

培养结果和药敏试验结果明确之前，对上述情况可按照方案进行经验性抗感染治疗[26]。

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