法舒地尔对急性脑梗死患者血清超敏C反应蛋白、血管内皮素－1和肿瘤坏死因子－α水平的影响＊

赵燕民 洪 丽 王 献 魏瑞花 李 珂 王少华 屈宝华

河南安阳地区医院神经内三科 安阳 455000

动脉粥样硬化是脑卒中发生、发展的重要病理生理机制，而近年来炎症反应在动脉硬化中的作用已经得到广泛的研究和认可［1］。研究发现，超敏C反应蛋白（hs－CRP）参与了动脉粥样硬化形成的病理生理全过程，包括粥样斑块的形成和破裂、心脑血管疾病的发生和发展。国内对小样本的缺血性脑卒中患者短期随访研究发现，hs－CRP升高是其1a内发生死亡和缺血性血管事件的独立危险因素［2］。国外研究显示，缺血性脑卒中患者升高的hs－CRP水平与其不良预后相关［3－4］。血管内皮素－1（endothelin－1，ET－1）和肿瘤坏死因子－α（TNF－α）是参与机体炎症反应和免疫应答的重要介质，它们的激活在脑缺血性炎症反应中起主要作用，其表达的增加可加重缺血性脑卒中的损伤和发病危险［5－7］。近年来国内多处报道法舒地尔对急性脑梗死有一定疗效，但其对急性脑梗死患者hs－CRP、ET－1及TNF－α影响的报道尚不多见。对2009－02－2011－01经常规治疗和在常规治疗基础上加用法舒地尔治疗的急性脑梗死患者血清hs－CRP、ET－1、TNF－α水平及相应的神经功能缺损程度评分进行检测，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取本院2009－02—2011－01在神经内三科住院、发病时间在24h内的急性脑梗死患者50例，均符合1995年全国第4届脑血管病会议修订的诊断标准，并经头颅CT或头颅MRI证实，且患者无肝、肾或心功能衰竭，无肿瘤、感染及自身免疫性疾病史，无手术、外伤以及周围血管闭塞性疾病史，无近期连续服用他汀类药物史。所有入选该研究的患者入院后均按照脑卒中患者临床神经功能缺损评分标准［8］进行评分，并按照入院先后顺序分为治疗组（25例）、对照组（25例）。治疗组男15例，女10例，年龄45～73岁，平均（59.8±2.3）岁。对照组男16例，女9例，年龄47～75岁，平均（60.5±2.1）岁。2组患者性别、年龄、并发症及治疗前NIHSS评分比较差异无统计学意义（见表1）。该研究经医院伦理委员会批准，治疗组患者对本研究均知情同意，志愿接受本研究的治疗方案。

表1 2组患者性别、年龄、并发症及NIHSS评分比较

1.2 治疗方法 2组患者入院后均给予适当的降纤、抗凝、抗血小板聚集及活血化瘀等药物进行常规治疗，治疗组在此基础上加用法舒地尔（商品名川威，天津红日制药有限公司生产）60mg静滴，2次／d（年龄＞70岁者30mg静滴，3次／d），连用15d，输注速度1mg／min。

1.3 观察指标及方法 2组患者均于住院第2天、治疗后第15天分别采集清晨空腹肘静脉血2mL，测定血清hs－CRP、ET－1及TNF－α水平。hs－CRP采用散射比浊法，按本院检验标准，＞3mg／L为异常；ET－1测定采用放射免疫法，TNF－α测定采用ELISA法，药盒由解放军总院东亚研究所提供。按照脑卒中患者临床NIHSS标准评分比较治疗前后NIHSS评分的变化。观察2组的疗效和不良反应发生情况。1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0进行数据处理，采用t检验和χ2检验比较2组患者性别、年龄、并发症及治疗前NIHSS评分差异，应用重复测量数据的方差分析比较2组患者治疗前后血清hs－CRP、ET－1、TNF－α水平及 NIHSS评分的变化，检验水准α＝0.05。

2 结果

治疗后2组患者血清hs－CRP、TNF－α含量及NIHSS评分均明显下降，治疗组血浆ET－1含量与治疗前相比明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），而对照组患者血浆ET－1含量与治疗前相比无明显变化（P＞0.05）。见表2。

表2 2组患者治疗前后血清hs－CRP、ET－1、TNF－α水平及NIHSS评分比较 （BZ_15_1694_320_1782_360）

3 讨论

血浆ET是机体维持生理功能参与炎症反应的重要介质，是一种强有力的缩血管物质，血浆ET水平是作为炎症反应、组织缺氧缺血损伤的指标之一。ET－1是最强的血管收缩剂，是反映血管内皮功能的重要指标，其释放增多导致血管收缩，促进血栓形成，在血栓形成连锁反应的起始阶段起着重要的调控作用［9］。

有学者［10］通过对133例病情严重程度不同的脑血管病患者研究发现，血清hs－CRP水平与疾病的严重程度呈正相关，hs－CRP水平是评价缺血性卒中患者预后的一种有效指标。国内研究［11］表明，脑梗死患者混合性斑块和软性斑块中hs－CRP含量明显高于硬性斑块，提示hs－CRP水平变化能够反映斑块的稳定性。其可能是通过补体活化、调节单核细胞聚集作用，造成内皮损伤、放大炎症反应，从而启动凝血过程。

刘平［12］的研究表明，大部分脑梗死发病的根本原因是动脉粥样硬化，是一个慢性炎症过程。TNF－α是机体炎症和免疫应答的重要介质，而TNF－α的激活在脑缺血炎症反应中起核心作用，其表达增加可加重缺血性脑卒中的损伤和发病危险。法舒地尔通过双重抑制磷酸化，同时作用于几个诱发脑血管痉挛的蛋白激酶的关键部位，包括肌浆球蛋白氢链激酶、蛋白激酶C以及Rho激酶，抑制其他缩血管物质，阻止Ca2＋内流，并阻碍无Ca2＋存在的条件下由脱氢肾上腺素或前列腺素F2所引起的血管收缩反应，从而介导血管平滑肌舒张，扩张血管［13］。Rho激酶还可以促进炎性细胞因子分泌，加快炎性细胞因子的损害过程，促进细胞凋亡，抑制神经再生，使神经突触崩解，从而参与脑缺血后神经组织损伤过程。法舒地尔是Rho激酶抑制剂，通过阻断这一过程起到对缺血脑组织的保护作用［14－15］。

多项研究［16－17］表明，急性缺血性脑卒中发病48h内给予法舒地尔能明显改善患者的临床预后，而且安全有效。国内研究［18］表明，法舒地尔能显著改善急性缺血性脑卒中的临床转归，并且认为与其降低血清hs－CRP水平关。作者采用临床常用的基础治疗方法治疗急性脑梗死，发现其血清hs－CRP、TNF－α水平、NIHSS评分均下降；加用法舒地尔后，治疗组血清hs－CRP、TNF－α水平、NIHSS评分下降更明显，而且血清ET－1水平也有明显下降，说明法舒地尔治疗急性脑梗死，可能部分与通过降低血清hs－CRP、ET－1及 TNF－α水平，从而起到减轻内皮损伤，保护血管内皮功能，增加斑块的稳定性，减少炎症介质的产生和释放，改善微循环，保护神经细胞，促进神经功能恢复的作用有关，开启了急性脑梗死治疗的一条新途径，值得临床上推广。

［1］Libby P.Inflammation in atherosclerosis［J］.Nature，2002，420：868－874.

［2］丁则昱，李晓光，崔丽英，等 .急性期高敏感C反应蛋白对脑梗死预后的评估［J］.中华神经科杂志，2007，40：11－14.

［3］Di Napoli M，Papa F，Bocola V.C－reactive protein in ischemic stroke：an independent prognostic factor［J］.Stroke，2001，32：917－924.

［4］Muir KW，Weir CJ，Alwan W，et al.C－reactive protein and outcome after ischemic stroke［J］.Stroke，1999，30：981－985.

［5］洪丽，赵燕民，陈品，等 .氯吡格雷对急性脑梗死患者血浆溶血磷脂酸及血管内皮素－1的影响［J］.实用医学杂志，2007，23（13）：2 086－2 087.

［6］洪丽，王献 .法舒地尔对急性脑梗死患者血浆NO和ET－1的影响［J］.中国实用医药，2009，4（5）：148－149.

［7］付蓉，唐太峰，王璐，等 .法舒地尔对急性脑梗死患者内皮素、一氧化氮以及肿瘤坏死因子的影响［J］.实用心脑肺血管病杂志，2012，20（1）：76－77.

［8］全国第四届脑血管病学术会议 .脑卒中患者神经功能缺损程度评分标准（1995）［J］.中华神经科杂志，1996，29（6）：381－383.

［9］王宏宇，胡大一 .血管内皮功能检测的临床应用［J］.中国医刊，2003，38：57－59.

［10］Pence S，Yilmaz G，Yilmaz N，et al.determination of plasma fibronectin and serum C－reactive protein in patients with cerebrovascular events［J］.Int J clin Pract，2003，57：91－95.

［11］解学军，李东芳，李光来，等 .基质金属蛋白酶－3、高敏C－反应蛋白与颈动脉粥样硬化和急性脑梗死的关系［J］.国际脑血管病杂志，2008，16：177－180.

［12］刘平 .法舒地尔对急性脑梗死患者血清hs－CRP和TNF－α的影响［J］.山东医药，2008，48（31）：18－19.

［13］马景鑑，杨树源，魏源，等 .盐酸法舒地尔治疗蛛网膜下腔出血所致脑血管痉挛的临床Ⅱ期试验研究［J］.中华神经外科杂志，2006，22：36－40.

［14］Somlyo AP，Somlyo AV.Ca2＋sensitivity of smooth muscle and non－muscle myosinⅡ：Modulated by G proteins，kinases，and myosin phosphatase［J］.Physiol Rev，2003，83：1 325－1 358.

［15］Wettschureck N，Offermanns S.Rho／Rho－kinase mediated signaling in physiologe［J］.J Mol Med，2002，80：629－638.

［16］Shibuya M，Hirai S，Seto M，et al.Effects of fasudil in acute ischemic stroke：Results of a prospective placebo－controlled double－blind trial［J］.Neurology，2005，238：31－39.

［17］姜国晶，张素红，刘昭，等 .法舒地尔联合降纤酶治疗急性脑梗塞疗效观察［J］.实用心脑肺血管病杂志，2006，16：33－34.

［18］陈晓燕，邓志宽，王若丹，等.Rho激酶抑制剂法舒地尔对急性缺血性卒中患者血清C－反应蛋白含量和转归的影响［J］.国际脑血管病杂志，2007，15：735－738.