尤瑞克林联合氯吡格雷治疗脑梗死疗效观察

马爱金 郝冬林 季莉莉 陈文亚

江苏常州市武进人民医院神经内科 常州 213002

脑梗死［1］（cerebral infarct，CI）又称缺血性卒中，是指各种原因所致脑部血流供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧性坏死，出现相应神经功能缺损。脑梗死是CVD的最常见类型，约占全部CVD的70%，目前缺乏有效治疗手段，神经功能恢复较差，严重危害患者的身心健康和生活质量。主要治疗方法是抗凝、抑制血小板聚集、调脂、降纤、改善微循环，但均未取得较为理想的疗效［2］。我院于2011－01—2012－03在常规治疗基础上使用尤瑞克林和氯吡格雷治疗脑梗死取得良好疗效，可以显著改善神经功能［3］，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 将72例急性进展性脑梗死患者随机分成2组，观察组36例，男22例，女14例；年龄50～82岁，平均（62±6.8）岁。对照组36例，男23例，女13例；年龄42～79岁，平均（57±6.5）岁。合并高血压64例，糖尿病18例，冠心病14例。2组患者的年龄、性别、既往病史、并发症等经统计学处理无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。入选标准：符合全国第4届脑血管病学术会议制定的脑血管病诊断标准［4］，病程在48h以内，有神经功能缺损症状和体征，经头颅CT或MRI扫描证实为急性脑梗死，并排除脑出血。

1.2 治疗方法 对照组用疏血通6mL加入0.9%氯化钠注射液250mL中静滴，1次／d，并联合拜阿司匹林100mg口服qd；治疗组用尤瑞克林，0.15PNA单位加入0.9% 的氯化钠溶液100mL静滴，静滴时间为1h，1次／d，并联合氯吡格雷75mg口服qd。2组患者根据病情予以吸氧、降压、脱水、脑保护、预防感染、纠正水电解质失衡及康复治疗等处置，并对伴发的高血压、糖尿病、高脂血症等进行对症治疗。尤瑞克林使用前24h及用药期间禁止使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类降压药物。

1.3 疗效评价 临床观察指标及疗效评定：2组病例均于治疗前及治疗14d后及12周后依据中国脑卒中患者临床神经功能缺损评分标准（NIHSS）和临床疗效评定标准进行评定［5］。基本治愈：功能缺损评分减少91%～100%，病残程度0级；显著进步：功能缺损评分减少46%～90% ，病残程度1～3级；进步：功能缺损评分减少18%～45%；无变化：功能缺损评分减少或增加在17%以内；恶化：功能缺损评分增加18%以上；恶化患者及时复查血常规、凝血功能及头颅CT。存活12周以上者采用ADL量表分析判断标准：Ⅰ级：完全恢复日常生活；Ⅱ级：部分恢复或可独立生活；Ⅲ级：需人帮助、扶拐可走；Ⅳ级：卧床，但保持意识；Ⅴ级：植物生存状态。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件，计量资料采用（BZ_15_1694_320_1782_360）表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 治疗前后2组患者神经功能缺损评分比较 见表1。

表1 2组治疗前后神经功能缺损评分比较 （BZ_15_1694_320_1782_360）

2.2 治疗14d后2组临床疗效比较 见表2。

表2 2组治疗14d后临床疗效比较

2.3 存活病人ADL缺陷程度比较 见表3。

表3 2组存活病人ADL缺陷程度比较

2.4 不良反应 所有治疗病例用药前后均做凝血功能、心电图、血常规、肝肾功能检查，均无异常变化。治疗期间尤瑞克林治疗组有1例出现一过性的心悸、面部潮红、血压下降、皮疹，经对症治疗后恢复。其余病例未发现明显不良反应。

3 讨论

脑梗死是其神经元功能进行性丧失，其发生率高，通常分为脑血栓形成（cerebral thrombosis）、脑栓塞（cerebral emobolism）、腔隙性脑梗死（cerebral infarct）。脑梗死后出现的局限神经功能缺损，与梗死的部位、受损区侧支循环、参与供血的动脉变异以及既往脑细胞缺损情况相关。其发病机制为脑动脉硬化、动脉炎、心源性房颤和主动脉弓斑块脱落以及其他少见原因。急性脑梗死病灶由中心坏死区及周围缺血半暗带（ischemicpenumbra）组成。坏死区中脑细胞坏死，但缺血半暗带由于存在侧支循环，尚有大量存活的神经元，如果能在短时间内，迅速恢复缺血半暗带血流，该区脑组织损伤是可逆的，神经细胞可存活并恢复功能。缺血半暗带脑细胞损伤的可逆性是缺血性是缺血性脑卒中患者急诊溶栓的病理学基础，循证医学证实有效的治疗方法为超早期溶栓，但临床实践证明由于溶栓治疗的时间窗（＞4.5h）和适应证要求严格，且相关的不良反应较多，只有不到3%的卒中患者能接受溶栓治疗［6］，因此，探索其他有效的治疗方法就显得尤为重要。早期改善半暗带灌注，减少梗死灶的体积，保护血管内皮功能，促进侧支循环开放及侧支循环的重建［7］是脑梗死治疗的关键。

尤瑞克林是自人尿液中提取得到的蛋白水解酶，能将激肽原转化为激肽（kinin）和血管舒张素（kallidin）。激肽与内皮细胞上的受体（β1、β2）相结合而激活一氧化氮－环磷酸鸟苷（cGMP）和前列腺环素－环磷酸腺苷（cAMP）等信号通路，触发广泛的生物效应，包括血管舒张、改善糖代谢、控制炎症、促进新生血管形成等。

体外研究显示，尤瑞克林对离体动脉具有舒张作用，并可抑制血小板聚集、增强红细胞变形能力和氧解离能力。动物实验已证实，脑缺血后激肽系统被激活，导致内源性激肽释放增加，一方面可致一些炎症细胞因子和氧化自由基在局部脑组织内的产生和释放增加，扩张脑血管、损害内皮细胞、增加毛细血管通透性，从而破坏血脑屏障［8］；另一方面又可通过抑制局部神经细胞凋亡、抑制炎症反应及促进血管和神经再生等机制发挥神经保护效应。张慧［9］等研究尤瑞克林能使大鼠脑缺血后Fas－L基因表达明显减少，从而减轻脑缺血再灌注后的损伤。家兔试验在颈内动脉注入玻璃珠导致脑微血管损伤，静脉注射给予尤瑞克林可舒张脑血管、增加脑血液中血红蛋白含量，降低脑梗死面积的扩展，改善脑梗死引起的脑组织葡萄糖和氧摄取降低，改善葡萄糖代谢。

临床研究证明，尤瑞克林在体内活化后产生抑制血小板聚集作用，从而阻止血栓进一步发展；同时改善血流动力学，有利于梗死区的血流灌注；可增加脑组织ATP储备，减少自由基的产生；促进神经再生，减少细胞凋亡，减轻脑梗塞后神经功能缺损；减少单核细胞在缺血脑组织的聚集，有效抑制局部炎症反应，以减轻其对脑组织的继发性损害［10－12］。相关的临床研究也证实了尤瑞克林能够显著改善急性脑梗死患者神经功能和运动功能［13］。

氯吡格雷是噻氯匹啶的乙酸衍生物，二者都是非竞争性腺苷二磷酸（ADP）抑制剂，可以不可逆地结合血小板表面的ADP受体，而ADP的结合是血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa活化不可缺少的过程，因而起到抗血小板的作用。由于结构上的改变，氯吡格雷比噻氯匹啶的抗血小板活性高6倍。除抑制ADP外，氯吡格雷还能通过阻断由ADP引起的血小板活化的增加，抑制其他激动剂诱导的血小板聚集，因而起到抗血小板的作用［14］。

从以上分析看出尤瑞克林和氯吡格雷两种药物作用机制不同，二药合用能相互协同，从而达到改善脑梗死预后的目的。从2组患者的NIHSS量表评分、治疗前后神经功能缺损程度、ADL缺陷程度比较，均表明尤瑞克林联合氯吡格雷可以提高脑梗死患者的神经功能缺损评分，使总有效率明显高于对照组，尤其对远期疗效也有显著影响，提示两种药物在治疗脑梗死具有协同作用，对半暗带区具有保护作用，可改善脑缺血区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，促进新血管生成，从而达到改善中枢神经功能的作用。尤瑞克林和氯吡格雷两种药物治疗脑梗死安全、有效，提高病人生活质量，改善预后，为脑梗死患者提供了一个有效的治疗选择，临床可推广应用。

［1］贾建平 .神经病学［M］.6版 .北京：人民卫生出版社，2009：175－183.

［2］Okada YK，Sato K，Numata T.Pat hophysiology and puzzles of the volume2sensitive outwardly rectifying anion channel［J］.Physi2ol，2009，587（Pt10）：2 141－2 149.

［3］马明娟，王素娟 .尤瑞克林联合氯吡格雷治疗进展性脑梗死的疗效观察［J］.药物与临床，2011，49（20）：87－88.

［4］中华神经科学会，中华神经外科学会 .各类脑血管疾病的诊断要点［J］.中华神经科杂志，1996，29（6）：379.

［5］全国第四次脑血管病学术会议 .脑卒中患者临床功能缺损程度评分标准［J］.中华神经科杂志，1995，29（6）：381－382.

［6］Niasena DS，Kresowik TF，Wiblin RT，et al.Assessing patterns of tPA use in acute stroke［J］.Stroke，2002，33：354.

［7］杨明健 .依达拉奉联合低分子肝素治疗进展性脑梗死疗效观察［J］.卒中与神经疾病，2011，18（4）：247－248.

［8］Storini C，Bergamaschini L，Gesuete R，et al.Selective inhibition of plasma kallikrein protects brain from reperfusion injury［J］.J pharmacol Exp Ther，2006，318（2）：849－854.

［9］张慧，尹琳，刘丽梅，等 .尤瑞克林对大鼠缺血再灌注Fas－L表达的影响［J］.中华全科医学，2009，9（7）：907－909.

［10］Xia CF，H Yao，YY，et al.KalliKrein protects against is chemic stroke by inhibiting apoptosis and inflammation and promoting angioenesis and neurogenesis［J］.Hum Gene Ther，2006，17（2）：206－219.

［11］Nagano H，Suzuki T，Tomogufi T，et a1.Pharmacological studies on human urinary kallidinogenase（SK－827）：efects on cerebral metabolism［J］.Yakugaku Zasshi，1993，113（11）：825－828.

［12］Campbell DJ.The kallikrein－kinin system in humans［J］.Clin Exp pharmacol physiol，200l，28（12）：l 060－1 065.

［13］丁德云，吕传真，丁美萍，等 .人尿激肽原酶治疗急性脑梗死多中心随机双盲安慰剂对照实验［J］.中华神经科杂志，2007，40（5）：306－310.

［14］曹化，郭建一，居克举，等 .波立维与阿司匹林联合治疗进展型脑梗死的疗效观察［J］.临床神经病学杂志，2008，21（5）：384－386.