阿托伐他汀在急性心肌梗死患者中使用的安全性

闫 杰， 宋玉娥

华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科，武汉 430030

他汀类药物的应用开创了冠心病防治的新纪元。MIRACL［1］和PROVE－IT［2］试验肯定了他汀类药物在急性冠脉综合征（ACS）患者中早期应用的重要性。但从他汀问世以来，人们就发现一部分患者使用他汀类药物会出现转氨酶升高，而且证实他汀与转氨酶水平升高之间存在相关性，美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人组第3 次报告（ATPⅢ）［3］把转氨酶或胆红素升高的肝脏疾病列为他汀类药物使用的禁忌证。急性心肌梗死患者由于应激、肝淤血等原因可能会出现谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）的升高，既往很多他汀相关的研究均排除了转氨酶升高的患者，这些患者能否使用他汀，使用后是否增加肝脏毒性尚不明确，因此，我们设计了这个研究来观察急性心肌梗死患者早期应用他汀治疗的安全性。

1 资料与方法

1.1 对象

从2003年1月到2011年5月期间在同济医院心血管内科住院的急性心肌梗死患者中筛选出符合以下条件的患者198例。入选标准：①急性心肌梗死诊断明确；②入院时ALT＜3倍正常值上限（upper limit of normal，ULN），总胆红素、直接胆红素正常；③接受他汀治疗的患者入院后24h内接受阿托伐他汀每天20mg治疗。排除标准：①心功能Ⅲ级或Ⅳ级（Killip分级）；②酗酒或者药物滥用；③近期使用可能影响肝功能的药物（如胺碘酮、非甾体类抗炎药等）；④死亡。

1.2 方法

1.2.1 分组 根据入院时ALT 的水平和是否接受他汀类药物治疗，分为3组：A 组：ALT 升高，接受阿托伐他汀每天20 mg治疗，共计57 例；B 组：ALT 升高，未接受他汀类药物治疗，共计66 例；C组：ALT 正常，接受阿托伐他汀每天20mg治疗，共计75例。

1.2.2 一般治疗 所有患者都接受了抗血小板、抗凝、抗缺血等治疗。

1.2.3 血脂、肝功能测定 入院次日清晨和治疗7 d后清晨抽取空腹静脉血并及时送往本院检验科检测各项生化指标。

1.3 统计学分析

采用SPSS 12.0统计分析软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，治疗前后的比较采用配对样本t检验，计数资料采用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

符合纳入标准的急性心肌梗死患者198例，男性168例，女性30例，平均年龄（62±14）岁。其中高血压患者85例，糖尿病患者28例，患慢性乙型病毒性肝炎者4例。ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）161例，非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）37例。由表1可以看出入院时各组患者之间具有良好的可比性和均衡性。

表1 入院时患者的资料（±s）Table 1 Patient information on admission（±s）

表1 入院时患者的资料（±s）Table 1 Patient information on admission（±s）

IndexesGroup A（n＝57）Group B（n＝66）Group C（n＝75）Age（years）60±12 65±15 61±14 Sex（M／F）51／6 54／12 63／12 Hypertension 23 36 26 Diabetes 11 9 8 TC（mmol／L）4.8±1.2 4.7±1.0 4.6±1.2 TG（mmol／L）1.6±0.9 1.3±0.5 1.7±0.9 LDL－C（mmol／L） 2.7±0.8 2.9±0.7 2.7±1.0 ALT（U／L） 60±13 54±13 26±9 AST（U／L） 213±200 95±135 75±94 TBIL（mmol／L） 15.2±7.3 11.9±4.8 12.1±5.2 BUN（mmol／L） 6.2±2.2 8.1±2.8 6.3±2.7 Cr（μmol／L）79.8±21.5 91.6±37.0 92.1±59.8

2.2 治疗后转氨酶的变化

治疗后A 组中ALT 超过3倍ULN 的共3例，发生率为5.3%（3／57）；B组中ALT 升高超过3倍ULN 的共1 例，发生率为1.5%（1／66）；C 组中ALT 升高超过3倍ULN 的共2例，发生率为2.7%（2／75）。A 组与B组比较，治疗后两组患者中ALT超过3倍ULN 的发生率没有差异（P＝0.51）；A 组和C组比较，ALT 升高超过3倍ULN 的发生率没有差异（P＝0.75），见表2。所有转氨酶升高超过3倍ULN 的患者停用了他汀并接受了护肝治疗，之后复查肝功能恢复正常。

表2 治疗后转氨酶的变化Table 2 Transaminase changes after treatment

3 讨论

他汀类药物是目前临床上应用最多并且也是作用最强的调脂药物，急性心肌梗死患者早期会出现谷草转氨酶（AST）的升高，这是心肌损伤的表现，而ALT 主要存在于肝脏，其他组织中较少，急性心肌梗死的时候一般不会升高。因此本研究主要针对ALT 升高的急性心肌梗死患者，通过观察和统计分析来证实，这类患者早期能否使用他汀，使用他汀是否会增加肝脏毒性。

本研究中A 组和C 组ALT 升高3倍ULN 的发生率分别为5.3%和2.7%，较既往研究结果高；B组ALT 升高3倍发生率为1.5%，与既往的研究一致。本研究观察到的ALT 升高的发生率高于既往的研究数据，其原因可能是多方面的：首先本研究所入选的是急性心肌梗死患者，病情危重，很多患者同时合并有不同程度的心力衰竭导致的肝淤血，或并存有脂肪肝、糖尿病等多种疾病，或因治疗需要而联合应用了抗生素、胺碘酮等药物，这都可能引起转氨酶的升高。另外，正常人在熬夜、疲劳、饮酒的情况下也会出现转氨酶波动。转氨酶异常并不一定提示为肝脏损伤或肝功能不全［4］。既往研究表明，急性心肌梗死患者入院24h内给予他汀类药物治疗可以显著降低早期并发症的风险和院内死亡率。因此，对于ALT 升高小于3倍ULN 且胆红素正常的患者，应积极使用他汀类药物。

本研究结果证实，ALT 升高的急性心肌梗死患者早期使用他汀类药物与ALT 正常的患者比较，ALT 升高超过3 倍ULN 的发生率没有明显的差异，与未接受他汀治疗的ALT 升高的患者比较，ALT 升高3倍ULN 的发生率也没有明显差异。这说明ALT 升高的急性心肌梗死患者早期接受他汀治疗是安全的，并不会引起肝毒性的增加。他汀类药物引起转氨酶升高的机制还不是很明确。Kromer等［4－5］研究发现他汀类药物引起转氨酶升高可能与抑制肝细胞中硒蛋白的生成有关。硒蛋白是谷胱甘肽过氧化物酶的组成部分，谷胱甘肽过氧化物酶可将过氧化物还原为无毒的羟基化合物。硒蛋白的降低使肝细胞对过氧化物敏感性明显增加。

本研究入选患者中有慢性乙型病毒性肝炎病史的患者4例（A 组1例，C 组3例），3例（C 组）患者入院时ALT 正常，治疗后ALT 仍在正常范围，1例（A 组）患者入院时ALT 升高超过1.5倍ULN，复查时恢复正常。Segarra－Newnham 等［6］对146 例血清反应呈阳性的丙型肝炎患者使用他汀类药物治疗的有效性和安全性进行了研究，平均随访22 个月。结果显示LDL－C 平均降低22%，没有发现ALT 明显升高，仅有1例患者因为ALT 升高超过3倍ULN 而中断了他汀类药物治疗。但是，如果有其他肝功能指标的异常，像胆红素或者提示阻塞性黄疸，则提示他汀类药物的肝毒性，那么应该避免使用他汀类药物［7－8］。

本研究中胆红素升高的患者共4例，仅轻度升高，未作特殊处理，后复查恢复正常，未出现急性肝功能衰竭病例。失代偿期肝硬化和急性肝功能衰竭是他汀治疗的禁忌证。事实上，这些患者一般病情危重，降脂治疗所能带来的收益相对危及生命的肝病而言微不足道。多项研究显示，肝功能Child－Pugh分级A 级的肝硬化患者使用他汀的药代动力学数据与正常人群没有显著差别［9］。

本研究发现急性心肌梗死患者早期接受他汀治疗，ALT 升高超过3 倍ULN 的发生率与ALT 正常的患者比较没有明显的增加。这对临床上该类患者使用他汀治疗提供了安全的证据，使这些患者可以得到更积极有效的治疗，从而降低患者的死亡率。

综合文献资料和临床观察，可以肯定他汀类药物具有非常良好的耐受性和安全性，药物相关的不良事件发生率极低。我们应该充分认识到他汀类药物给冠心病患者带来极大的益处［10］，不能因为担心他汀类药物对肝脏的损害而影响了对危险患者给予合理的治疗。同时医务人员需要关注接受他汀治疗的患者可能发生的肝脏毒性反应，预防和避免各种不良反应的发生［11］，在临床上积极而谨慎地使用这类药物。

药物有效性可以通过小规模的临床研究得到证实，但药物的安全性必须经过长期大规模临床研究才能正确评价。本研究入选人数少，观察时间短，结果有一定的局限性，因此，需要更进一步的研究来证实。

［1］ Schwartz G，Olsson A G，Ezekowitz M D，et al.Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes：the MIRACL study：a randomized controlled trial［J］.JAMA，2001，285（13）：1711－1718.

［2］ Murphy S A，Cannon C P，Wiviott S D，et al.Reduction in recurrent cardiovascular events with intensive lipid－lowering statin therapy compared with moderate lipid－lowering statin therapy after acute coronary syndromes from the PROVE ITTIMI 22（Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy－Thrombolysis In Myocardial Infarction 22）trial［J］.J Am Coll Cardiol，2009，54（25）：2358－2362.

［3］ Grundy S M，Cleeman J I，Merz C N，et al.Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines［J］.Circulation，2004，110（2）：227－239.

［4］ Kromer A，Moosmann B.Statin－induced liver injury involves cross－talk between cholesterol and selenoprotein biosynthetic pathways［J］.Mol Pharmacol，2009，75（6）：1421－1429.

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［10］ 刘宇宏，刘启云，曾秋棠.氟伐他汀对心肌梗死后心衰大鼠内皮素－1表达的影响［J］.华中科技大学学报：医学版，2008，37（6）：749－752.

［11］ 潘阳彬，万建新，江德文，等.阿托伐他汀对慢性肾脏病非透析患者合并骨质疏松症的疗效观察［J］.华中科技大学学报：医学版，2010，39（3）：408－411.