中西医结合治疗重症急性胰腺炎的沿革、现况与展望

吴咸中，崔乃强

吴咸中院士

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一种病情凶险，进展迅速，可累及多脏器，病死率高外科急腹症。自上世纪60 年代至上世纪末，我国医务工作者对急性胰腺炎的诊断与治疗，历经以临床实际经验为基础的初步探索阶段、吸收临床与基础研究成果和新剂型应用的逐步深入阶段、基于现代诊疗设备引进和中西医结合疗愈机理研究的走向高层次阶段以及基于基因与分子信息学及循证医学的高层次中西医结合阶段，对SAP 的治疗已形成了较为完整理论体系和日趋成熟的治疗方案，在临床中取得了满意的疗效。

1 SAP治疗的沿革

1.1 以临床为基础的中西医结合初步探索阶段（1962—1980） 1965 年郑显理、吴咸中等报告了300 例急性胰腺炎的中西医结合疗法的治疗经验。初步分析认为，急性胰腺炎与祖国医学的脾心痛、结胸、膈痛、肝胃不和及木克土等提法一致。胰腺炎的病因多与七情所伤、外感六淫、不内外因等有关。从其病机来看不外两种，即肝气郁结和脾胃虚弱。临床分型包括脾胃实热型、肝胃湿热型、肝郁气滞型、蛔虫上扰型等。在治疗中多采用大柴胡汤加减方获得较好临床疗效。全组300 例中72%痊愈，24%尚佳，失败3.4%。施行急性期手术者9例，择期手术者6 例。手术率为5%，死亡率为1.3%。与西医对照组相比，除综合组手术率及死亡率均较低外，通过中药治疗症状与体征也消失较快。本组有72 例进行了1年以上的随诊，已肯定有复发者3例，复发率为4.1%。该文系统归纳了中药治疗急性胰腺炎方法，中医学基础，并对急性胰腺炎的病理病机、分期分型做了初步探讨，在临床治疗中也取得了较好成绩。是当年一篇重要的、具有指导意义和有代表性的文章。

1.2 吸收临床与基础研究成果和新剂型应用的逐步深入阶段（1981-1995） 1995 年齐清会等人总结了1983 年1 月—1994 年1 月收治的84 例重型胰腺炎，课题严格按照日本厚生省标准和Ranson指标等国际公认诊断标准，采用现代医学手段和中医辨证分期治疗获得病死率25.6%的当年较好成绩，表1。可以认为在这一阶段中，已经开始将中医辨证施治的原则与现代医学技术结合起来。

1.3 基于现代诊疗设备引进和中西医结合疗效机理研究的走向高层次阶（1996—2005） 进入上个世纪80 年代之后，一些先进的诊疗设备相继进入我国。B 超CT 的应用使急性胰腺炎的诊断也由一般定性诊断到定量、定位诊断。使我们能清晰地辨认和较准确的判定胰腺坏死、预后与影像变化之间的关系。内镜的发展能采用经内镜括约肌切开术（endoscopic sphincterotomy, EST）经内镜取出结石，从而以微创的形式去除了胆源性胰腺炎的病因。中西医结合工作者坚持辨证论治、分期治疗的原则，把辨证分期与SAP 的病理变化相结合，获得良好的治疗效果。

表1 各期治疗结果比较(x±s)

1999 年崔乃强、齐清会、吴咸中等报告了天津市南开医院和天津医科大学总医院1993 年3月—1996年8月共收治SAP 145例。根据SAP所表现的证型，在患者入院的初期采用积极通里攻下、活血化瘀中药。多采用“清胰陷胸汤”(大黄、芒硝、甘遂、柴胡、黄芩、木香、胡连、川楝、元胡)，2剂/d，每剂两煎，给予口服或胃管注入及保留灌肠；进展期采用清热解毒、活血化瘀治疗的同时，注重攻补兼施，采用“清胰承气汤”(柴胡、黄芩、木香、川楝、元胡、枳实、厚朴、大黄)，2 剂/d，早晚分服；恢复期重用补气养阴、健脾和胃。在初期针对胆源性SAP共施行36例，主要为胆囊切除、胆管探查、T 管引流及胰床引流。一般不行“三造口”手术。另有l7 例行EST 及ERBD，未行开腹手术；恢复期共对47 例行55 例次手术；恢复期施行38 例手术，包括胆囊切除(14 例)、胆管探查(11 例)、胰腺囊肿空肠Roux-en-Y 吻合术(15 例)、胰瘘空肠Roux-en-Y 吻合术(3 例)。结果初期本组共发生78 例108 个器官功能障碍。在全组145例中平均0.74个/人；进入进展期89例，出现170个器官损害，全组平均1.91个/人。通常在SAP初期出现的器官功能不全或衰竭以肺损害为多见，为78例(53.8%)，其次为外周循环机能不全14 例(9.7%)，心脏7例(4.8%)。进展期为肺(56例，41.2%)、胃肠道(31 例，22.8%)、肝(29 例，21.3%)、代 谢(26 例，19.1%)、心脏(18例，13.2%)，表2。

表2 SAP器官功能不全的观察

全组死亡26 例，其中2 例在恢复期突然死于脑卒中，校正死亡人数为24 例，病死率为16.6%。其中9 例在初期死亡，1 人在入院后迅速出现休克、呼吸衰竭、顽固性低氧血症、代谢性酸中毒，入院后10 h出现急性肾功能衰竭，14 h死亡。15例在进展期死亡。早期死亡者多死于循环衰竭及ARDS；进展期死亡者多死于腹内感染所致败血症和MODS。

通里攻下法对SAP的早期治疗有极为重要的作用。根据我们临床与动物实验的观察，有效的通里攻下可明显减轻腹胀，改善肺功能，对肠源性内毒素有直接清除作用，对肠道的机械屏障、免疫屏障和生物屏障有保护作用，从而有效地抑制了细菌的内毒素移位。大承气汤与其主要成分大黄可以抑制内毒素介导的单核-巨噬细胞产生的细胞因子，如TNF α、IL-1，IL-2等，减少了细胞因子的“瀑布效应”，减轻了对靶器官的打击，起到脏器保护作用。因此一些病例可不经过进展期而直接进入恢复期，提高了治愈率。

2 SAP治疗现况

基于基因与分子信息学及循证医学的高层次中西医结合阶段（2006—）

随着科学研究的不断深入，在SAP 的治疗中多采用不同级别的循证；在机理研究中逐渐进入细胞分子水平，甚至分子信息学水平。

我们总结了天津市南开医院1999年1月—2007年6 月收治的302 例SAP 患者。其中，胆源性：135例（44.7%）；酒精性：64 例（21.19%）；高脂血症：62例(20.53%）；ERCP 后：7 例（2.32%）；其他：34 例（12.26%）。所有患者符合中华医学会外科分会胰腺外科学组和中西医结合普通外科学会2006、2007年制定的SAP诊治指南处理。

2.1 SAP 器官功能损害特征 全组302 例，在病变初期180 例（59.6%）患者发生器官功能障碍，122 例（40.4%）未发生脏器功能障碍。其中出现单个脏器功能障碍119 例（119/302，39.4%）；出现MODS 者61例（61/302，20.2%）。全组75例进入进展期，41例发生器官功能损害，发生率为54.7%（41/75），出现单个脏器功能障碍28 例（28/75，37.3%）；出现MODS 者13例（13/75，17.3%），表4。

表3 重型急性胰腺炎中医辨证分期与论治

表4 SAP器官功能障碍的观察(n，%)

初期是器官功能障碍发病的第一个高峰。在SAP初期出现的器官功能障碍以呼吸功能障碍为多见，为137 例（47.4%），其次为外周循环48 例（16.6%），肾功能36 例12.5%，胃肠道功能34 例（11.7%）。进展期是器官功能障碍发病的第二个高峰。本组共有41 例患者发生器官功能障碍。有62个器官受累，分别为呼吸功能障碍24例（38.7%）、胃肠道功能12例（19.3%）等。

2.2 SAP 胃肠动力恢复时间与早期MODS 的关系

本组资料中,有150例SAP患者胃肠动力恢复时间（有自主排气排便，并可闻及肠鸣音）<3 d，111 例SAP患者胃肠动力恢复时间为3～5 d。41例SAP患者胃肠动力恢复时间>5 d。比较3 组患者资料发现：胃肠动力恢复时间>5 d 患者的MODS 发生率均较<3 d者明显增高，见表5。

表5 SAP胃肠动力恢复时间与MODS发生率的关系（n）

2.3 SAP死亡病例的临床特征 本组死亡42例，住院病死率为13.9%。入院后24 h死亡4例(9.5%)，主要原因为严重休克，心脏骤停；24～72 h 死亡6 例(14.3%)，主要原因为持续性休克伴ARDS 或急性肾衰；3～10 d死亡14例(33.3%)，主要原因为ARDS、急性肾衰伴MODS；10 d 以后死亡18 例(42.8%)，主要原因为腹腔脓毒症、腹腔出血、肠瘘、胰胆瘘等手术并发症和继发感染等导致的MODS。

本组在SAP初期死亡24例，本组在SAP进展期死亡18例。两组性别、发病年龄、发病病因、重症度评分无显著差异。1997—2003 年期间初期死亡17例(70.8%)，进展期死亡7 例(29.2%)。2003—2007 年期间初期死亡7 例(38.9%)，进展期死亡11 例(61.1%)。因此可以认为1997 年较2003 年的ICU 水平有明显提高。使原多数病人死于SAP 的SIRS 阶段，变为以感染性MODS为主的死亡病因。

3 中西医结合治疗SAP理论形成

SAP 是一种并发症和病死率都极高的疾病，病程往往长达几十天乃至数月之久。根据SAP的临床特点和胰腺感染出现的时间，结合中医证候表现，我们将SAP 分为初期、进展期和恢复期，通过50 年三代人的努力，我们已经形成一整套中西医结合治疗SAP的诊疗方法和临床路径。

临床研究中我们发现，严重的肠道功能衰竭发生肠麻痹时间＞5 d时，MODS发生率明显升高。众所周知，SAP 早期肠道衰竭导致肠道细菌内毒素进入体循环,可进一步刺激已活化的单核和巨噬细胞,释放过量的细胞因子和炎性介质,使SIRS 进一步加重,对胰腺、肺等脏器构成“第二次打击(second attack)”,诱发和加重MODS。严重腹胀可导致腹腔室间隔综合征（abdominal compartment syndrome,ACS）。根据“肺与大肠相表里”的理论重用通里攻下，发现胃肠功能的恢复与MODS 发生率呈负相关。研究中发现，胃肠动力恢复时间<3 d 者，其MODS发生率为14%（21/150）；胃肠动力恢复时间为3～5 d 者，其MODS 发生率为21.6%（24/111），胃肠动力恢复时间>5 d 者，其MODS 发生率为39%（16/41），较<3 d组明显增高。与Normann提出的在发病60 h内加强药物治疗的“治疗窗”概念一致。

通里攻下法使胃肠动力的恢复可有效降低肠腔内压, 增加胃肠道供血, 改善组织微循环, 保护肠屏障和缺血再灌注时产生的大量氧自由基的损伤。可以抑制菌群失调, 维持正常肠道内微生态；保持良好的血液、淋巴循环, 促进肠道IgA 的合成和S-IgA的释放, 黏膜免疫力增强; 通过上述机制改善了胃肠道屏障功能, 防止了细菌及毒素移位, 预防SAP后期的胰腺、胰周感染。因此促进胃肠功能早日恢复对SAP 有积极的治疗意义。我们在长期的实践中，采用常规西医治疗配合以中药清胰陷胸汤给予胃管注入、灌肠、腹部局部外敷芒硝为主的中药通里攻下治疗明显降低了此类患者的病死率和并发症发生率，此类型SAP 患者腹腔大量渗出，有毒物质积聚体内，肠道积滞，腑气不通，气滞血瘀，故出现邪实热盛，热结阳明之腑实证，故通里攻下是防止肠道传导功能的失司，预防气滞血瘀的关键举措，也是消除症状，预防并发症发生防止疾病恶化的基本措施。

研究中我们发现，机体免疫功能状态与SAP 预后密切相关。在动物实验中，可见腹腔感染大鼠细胞免疫功能抑制,表现为Th1/Th2 比值减少,其机制与肠源性内毒素介导Treg 比例和活性增加有关。清热解毒方剂可能通过调节Treg比例来减少Th1向Th2 的漂移，从而起到维持机体免疫平衡的作用。在临床研究中SAP伴有严重腹腔内感染致机体免疫失衡的变化规律及其与肠屏障功能障碍的相关性，按28 d 预后结果将病人分为死亡组与存活组。分别于入住外科监护病房(SICU)后第1、3、7 d 测定尿乳果糖/甘露醇比值(L/M)比值、人类白细胞抗原DR位点(HLA-DR)、T 辅助淋巴细胞1/2(Th1/Th2)、调节性T 淋巴细胞(Treg),并同时记录患者的APACHE-II评分。结果可见第1、3、7 d,存活组患者尿L/M逐渐降低,而死亡组逐渐增高(P ＜0.05)。存活组患者HLA-DR与Th1/Th2逐渐升高,Treg逐渐降低。死亡组患者HLA-DR 与Th1/Th2 逐渐降低,Treg 逐渐升高。同时,死亡组患者各时间点HLA-DR与Th1/Th2均显著低于存活组,死亡组患者各时间点Treg 均显著高于存活组。患者尿L/M 水平与HLA-DR 及Th1/Th2 呈负相关关系;而与Treg 则呈正相关关系。说明严重腹腔感染时出现肠道屏障功能障碍及严重免疫失衡,进行性加重的免疫抑制状态与肠道屏障功能障碍密切相关并影响患者预后。