IgA肾病合并乙型病毒性肝炎9例

赵佰桥 徐 锋 苗里宁 (吉林大学第二医院肾病内科，吉林 长春 130041)

我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高发区，慢性HBV携带率高达7.18%。因此在临床上不乏原发性肾小球肾炎患者同时携带有HBV。而原发性肾小球肾炎的治疗大多需要糖皮质激素联合免疫抑制剂，免疫抑制治疗可能使病毒复制增加、肝病加重甚至发生重症肝炎，造成无法挽回的后果。对于其治疗，目前文献报道尚不一致。本研究回顾性分析我科9例IgA肾病合并乙型病毒性肝炎的病例，经肾活检病理诊断分型后，给予拉米夫定、泼尼松联合咪唑立宾(MZR)治疗，改善了大部分患者的预后。

1 对象与方法

1.1 一般资料 2010年1月至2011年8月间，在吉林大学第二医院住院行肾穿刺活检确诊的IgA肾病合并乙型病毒性肝炎病例9例。诊断标准符合1995年WHO对原发性肾小球疾病的分类标准〔1〕，并除外过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、乙型肝炎病毒性肾炎及糖尿病等所致继发性肾损害。9例患者中，男6例，女3例，年龄30～50岁，病程(1±0.5)年，血清HBV抗原阳性。临床上均表现为肾病综合征(24 h尿蛋白定量＞3.5 g，白蛋白＜30 g/L)。病理分型根据Lee氏分级，IgA肾病Ⅲ级5例，Ⅳ级3例，Ⅴ级1例。随访3个月。

1.2 方法

1.2.1 肾组织病理检查 在彩超引导下，采用Tru-Cut型切割针完成肾活检，所取肾组织分别制备成光镜、免疫荧光、电镜标本;光镜检查标本用缓冲甲醛固定，石蜡包埋，2 μm切片，常规苏木素-伊红(HE)、Masson、丙烯腈-苯乙烯二元共聚物(PAS)和PAS-甲基丙烯酸甲酯三元共聚物(PASM)染色;免疫荧光检查标本用冰冻切片机切片4 μm，用羊抗人血 IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q和轻链免疫抗体染色;电子显微镜标本立即用2%戊二醛固定，618树脂包埋，厚切片定位，LKB超薄切片，Hitactin500透射电镜观察拍照。

1.2.2 治疗方法 将9例患者给予泼尼松(0.5 mg·kg-1·d-1)+MZR(布雷迪宁，75 mg/次，每日2次)+拉米夫定(贺普丁，0.1 g/d)。治疗过程中，若谷丙转氨酸(ALT)升高给予护肝降酶对症处理，暂不停药;若HBV DNA滴度＞1×105/L，立即停药。疗程为3个月。同时包括其他对症治疗:① 一般治疗:预防感冒，注意饮食调节，低盐饮食，白蛋白过低者可适当补充。②给予改善循环、抗凝治疗。治疗期间停用其他免疫抑制剂及细胞毒药物，不使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体抑制剂。观察治疗前后临床指标变化，用药期间尿蛋白排泄情况及肝肾功能和所有不良反应。

1.2.3 观察指标 (1)24 h尿蛋白定量;(2)血清清蛋白(ALB);(3)血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN);(4)ALT;(5)HBV DNA滴度。

1.2.4 疗效判断 完全缓解:肾病综合征临床症状消失，连续3 d尿蛋白定量 ＜0.3 g，血浆ALB＞35 g/L，肾功能稳定，ALT正常，HBV DNA滴度＜1×105/L;部分缓解:尿蛋白定量较治疗前下降＞50%，血浆ALB较治疗前升高＞30 g/L，肾功能稳定，ALT较治疗前下降＞50%，HBV DNA滴度＜1×105/L;无效:临床症状及实验室检查未见明显改善。

1.3 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件，所有数据以s表示，治疗前后观察结果差异进行配对t检验。

2 结果

2.1 9例患者治疗前后实验室检查参数比较 9例患者治疗后症状明显好转，24 h尿蛋白定量显著下降，血浆ALB明显升高，同时肾功能、肝功能较治疗前有所好转，HBV DNA滴度＜1×105/L。见表1。

2.2 疗效评价 9例患者中，完全缓解5例(55.6%，其中IgA肾病Ⅲ级4例，Ⅳ级1例)，部分缓解3例(33.3%，其中IgA肾病Ⅲ级1例，Ⅳ级2例)，无效1例(11.1%，Ⅴ级1例)，总有效率88.9%。

2.3 不良反应 治疗期间，所有患者未出现严重不良反应。治疗过程中有2例出现轻微的胃肠道反应，表现为腹泻、食欲减退，经对症处理后症状缓解。2例ALT较治疗前轻度升高，加强护肝降酶治疗2 w后恢复正常。HBV DNA滴度无升高现象。治疗期间未出现白细胞降低，骨髓抑制等免疫抑制剂的毒副反应。无1例肾功能损害加重或白细胞、血小板及血红蛋白减低，随访结束时无复发病例，所有患者均未停药。

表1 9例患者治疗前后实验室检查参数变化(s)

表1 9例患者治疗前后实验室检查参数变化(s)

与治疗前比较:1)P＜0.05

12 w尿蛋白(g/24 h)6.32±2.60 6.23±1.17 5.24±1.751) 3.63±1.871) 1.06±0.821)观察指标 治疗前 治疗2 w 治疗4 w 治疗8 w 治疗AIB(g/L)24.83±6.32 26.43±5.66 28.71±5.231) 30.56±2.511) 35.60±2.521)BUN(mmol/L)7.4±3.90 6.92±2.35 6.47±2.031) 5.60±1.831) 5.52±1.371)SCr(μmol/L)124.7±62.2 120.4±57.4 101.9±40.71) 93.6±38.31) 75.9±32.461)ALT(U/L)54.65±18.31 64.46±15.64 63.26±14.891) 62.62±15.201) 56.25±7.911)

3 讨论

IgA肾病合并乙型病毒性肝炎的治疗需兼顾肾小球肾炎及乙型病毒性肝炎两方面。仅肾小球肾炎的治疗，糖皮质激素或联合免疫抑制剂是目前较好的方法;而单纯乙肝的治疗，抗HBV治疗是最主要的方案，干扰素及拉米夫定是较安全有效的药物。大多数学者认为，对于IgA肾病合并乙型病毒性肝炎的患者，通过激素或免疫抑制剂联合干扰素或拉米夫定治疗，在保证乙肝病毒学复制指标阴性的情况下，可取得肝炎及肾小球肾炎二者兼顾的较好疗效。目前单独使用细胞毒药物的报道较少。

MZR属代谢免疫抑制剂，为嘌呤类似物，由Eupenicillinum brefeldianum M22166菌中分离得到〔2〕，是一种新型的免疫抑制剂。MZR在腺苷激酶的作用下发生磷酸化，形成活性物质MZR-5'-单磷酸化物(MZR-5'-P)，后者能竞争性抑制金属β-内酰胺酶(IMP)脱氢酶和GMP合成酶，减少细胞内GMP及核酸合成，从而进一步抑制细胞增殖〔3〕。增殖旺盛的淋巴细胞的GMP合成主要依赖于从头合成途径，几乎不经过补救合成途径，而中性粒细胞GMP合成可通过上述两种途径进行，因此MZR只针对淋巴细胞的增殖发挥特异性抑制作用〔4〕。拉米夫定是核苷类抗病毒药，作用于HBV的DNA多聚酶，从而抑制DNA合成和病毒复制，降低血清HBV DNA水平，改善肝组织学病变，在慢性肝炎的治疗中取得了明显的临床效果。进一步研究表明，拉米夫定能够延缓慢性肾小球肾炎及乙型病毒性肝炎患者终末期肾脏疾病的发生与发展，提高慢性肾小球肾炎及乙型病毒性肝炎患者的生存率与生活质量〔5〕。

本研究采用激素及MZR联合拉米夫定治疗9例IgA肾病合并乙型病毒性肝炎患者，结果显示，可显著降低尿蛋白、升高血清ALB，缓解肾病综合征的临床症状。治疗12 w后，9例患者中有效8例，总有效率达88.9%，而临床症状在治疗12 w内出现了缓解，24 h尿蛋白明显降低，血浆ALB升高，血肌酐显著降低，且HBV DNA的复制受到了抑制。同时本研究未发现患者出现肝功能的明显损害，仅少数病例出现转氨酶的升高，大多数患者的耐受性较好，提示该治疗方案较为安全，但随机、对照的大样本研究仍需要进一步提供证据。

笔者的体会是三种药物联合治疗既能抑制肾炎的免疫反应、降低蛋白尿、保护肾功能，又能抑制HBV复制、降低血清ALP、改善肝功能。在3个月的治疗过程中尚未发现MZR的严重不良反应，尤其是肝毒性、骨髓抑制作用轻微，继发感染的概率低，是较为理想的治疗方案之一。但该研究样本量较小，疗程较短，有待于多中心、大样本、长疗程随机对照试验研究，以进一步积累经验。

1 林善锬.当代肾脏病学〔M〕.上海:上海科技教育出版社，2001:445.

2 Yokota S.Mizoribine:mode of action and effects in clinical use〔J〕.Pediatr Int，2002;44(2):196-8.

3 Chuang TW，Hung CH，Huang SC，et al.Complete remission of nephrotic syndrome of hepatitis B virus-associated membranous glomerulopathy after lamivudine monotherapy〔J〕.J Formos Med Assoc，2007;106(10):869-73.

4 晏 强，陈怀周，蒋玉红，等.咪唑立宾在临床肾移植中的应用〔J〕.中华器官移植杂志，2008;29(1):14-5.

5 陈从新，刘 波，杨家宏，等.拉米夫定治疗失代偿期肝硬化伴乙型肝炎相关性肾炎成功3例报道〔J〕.实用肝脏病杂志，2007;10(4):552-5.