低剂量卡培他滨联合奥沙利铂治疗高龄晚期贲门癌的临床研究

冯笑山，高社干，王玉峰，丁凯利，李 娜，李璞玉，张梦曦

贲门癌(Gastric cardiac adenocarcinoma, GCA)是我国北部尤其是河南省最常见的恶性肿瘤之一。鉴于GCA与食管鳞癌(Esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)有相似的临床症状：渐进性吞咽困难，且与ESCC地域分布的一致性，长期以来，GCA往往被归类于ESCC。近年来，在临床上，GCA逐渐被作为一种独立的疾病对待[1]。

近年来，老年GCA的发病率逐渐上升，且绝大多数就诊时已为晚期，能够实施手术的机会相当少，治疗应该首选化疗[2-3]，我们前期研究显示L-OHP联合CAPE治疗高龄晚期GCA疗效较好，改善症状快，不良反应患者可以耐受[4]，但是CAPE的不良反应中手足综合征发生率较高，影响患者生活质量，针对这一问题以及患者的年龄因素，我们考虑低剂量卡培他滨是否能在保持疗效的同时降低手足综合征的发生率、增加老年患者的化疗耐受性。我院自2004年6月～2011年12月对拟采用XELOX方案化疗的76例75岁以上晚期GCA患者随机分为两组：CAPE低剂量组(CAPE 650 mg/m2)和对照组(CAPE 1 000 mg/m2)，对比评价了两组的化疗疗效和不良反应。

1 材料与方法

1.1一般资料76例高龄GCA患者均经病理学诊断证实，均为初治患者，所有患者近期有进水、进食困难，呕吐黏液，贫血，消瘦等症状，狭窄程度评定以stooler分级[5]结合钡餐检查结果为标准(表1)，其中，Ⅲ级吞咽困难57例，Ⅳ级吞咽困难16例，Ⅴ级吞咽困难3例。所有患者TNM分期均为Ⅲb～Ⅳ期，KPS评分≥60分，血常规、肝肾功能、心电图基本正常，预计生存期>3月，无其他化疗禁忌证，均为首次化疗，治疗前后做CT检查，均由同一名医师评价疗效。把所有患者分为低剂量组和对照组，详细情况如下：低剂量组38例，其中男26例，女12例，年龄75～89岁，中位年龄79.6岁；对照组38例，其中男25例，女13例，年龄75～89岁，中位年龄79.5岁。

表1 贲门癌狭窄程度评定

1.2治疗方法XELOX方案：第1～14天L-OHP 65 mg/m2+5%葡萄糖500 mL静脉滴注2 h；低剂量组CAPE 650 mg/m2，对照组第1、8天CAPE 1 000 mg/m2，2次/d餐后0.5 h口服，21 d为1周期，连续4～6个周期，同时口服大剂量B族维生素片以减轻药物反应，用药期间禁冷食、冷饮及接触冷水。化疗前均给予托烷司琼5 mg，1次/d，静脉滴注，奥美拉唑40 mg，2次/d，静脉滴注，加强对症治疗，必要时给予重组细胞集落刺激因子治疗，化疗期间按需给甲地孕酮，增强食欲，加强营养。每周复查血、尿、便常规、心电图、肝肾功能，进行KPS评分测定，必要时给予对症治疗。2周期后复查CT和钡餐，评价肿瘤化疗敏感性和吞咽不利改善情况，所有入组病例均化疗4周期以上，平均达5个周期，化疗结束1周和4周后，分别复查CT，评价近期疗效和毒副作用。如果患者化疗前出现Ⅳ级以上吞咽困难，影响化疗，化疗前1周均给予Savary-Gilliard锥型硅胶扩张器扩张后置入胃管，给高蛋白富含维生素流质鼻饲，待化疗2个周期后，视情况拔出胃管。

1.3评价标准

1.3.1 化疗敏感性评价标准 化疗敏感性评价标准采用1998年欧洲癌症研究与治疗协会(EORTC)、美国国立癌症研究所(NCI)、加拿大国立癌症研究所(NCIC)提出的《抗肿瘤药对实体肿瘤客观疗效评定标准》(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)[6]。化疗2个周期后复查CT增强扫描，以>2 cm的肿瘤最大径之和对比基线片评价疗效。完全缓解(complete response, CR)：治疗后，所有病灶完全消失； 部分缓解(partial response, PR)：治疗后所有肿瘤最大径之和缩小至少30%；疾病进展(progressive disease, PD)：治疗后所有肿瘤最大径之和增大20%以上或者最少出现一个新病灶；疾病稳定(stable disease, SD)：治疗后所有肿瘤最大径之和介于PR和PD之间。

1.3.2 症状(吞咽困难)改善评价标准 症状改善评价标准评定根据贲门钡餐腔径直径治疗后较治疗前增大的倍数及进餐情况[7]：完全缓解(Complete Response, CR)：≥2倍并能进普食；部分缓解(Partial Response, PR)：>1倍并能进半流质食物；无变化(No Change, NC)：增大但仍<6 mm且只能进流质食物；进展(progressive disease, PD)：缩小且不能进流质食物。

1.3.3 近期疗效评价标准 化疗结束后1周和4周分别复查CT，测量化疗前后肿瘤面积(指肿块两个最垂径的乘积)，评价标准[8]为：完全缓解(CR)：可见的病灶完全消失，超过1个月；部分缓解(PR)：肿块缩小50%以上，时间不少于4周；无变化(NC)：肿块缩小不及50%或增大未超过25%，持续4周以上；进展(PD)：1个或多个病变增大25%以上或出现新病变。

1.3.4 毒副反应评价标准 毒性反应评价标准按WHO抗肿瘤药急性及亚急性毒性反应分度标准[9]观察和判断，分为0～Ⅳ度。其中手足综合征不良反应按Levi专用感觉神经毒性标准[10]评定。无不良反应为0级；感觉异常和感觉迟钝(愚钝)，7 d可完全消失为I级；21 d内可完全消退为II级；不能完全消退为III级；感觉异常或感觉迟钝伴有功能障碍为IV级。每天化疗结束时，及出院后第7天、第21天均由专人进行毒性反应发生、毒性反应的程度及持续时间的评估。

1.3.5 生存状况评价标准 开始治疗至第1次发现疾病进展的时间间隔为无疾病进展生存期(Progression-Free survival, PFS)；开始治疗至死亡或最后一次随访的时间间隔为总体生存期(Overall survival, OS)。

1.3.6 统计方法 采用SPSS 17.0统计软件处理，各组间的比较采用χ2检验，采用Kaplan-Meier生存分析法对随访资料进行分析，并用Logrank对各组生存曲线进行假设检验，显著性水准取α=0.05。

2 结果

2.1化疗敏感性采用XELOX方案化疗2周期后，复查上腹部CT，测量肿瘤最大直径变化，评价两组化疗敏感性(表2)。

表2 化疗敏感性比较 例(%)

①χ2=0.070，P=0.791

2.2症状(吞咽不利)改善情况采用XELOX方案化疗2周期后，复查上消化道钡餐，测量贲门钡餐直径变化，询问患者进食情况，评价两组症状改善情况(表3)。

表3 贲门梗阻症状改善情况比较 例(%)

①χ2=0.106，P=0.744

2.3近期疗效采用XELOX方案化疗结束1周和4周后，分别复查上腹部CT，测量肿瘤最大直径变化，评价两组近期疗效(表4)。

表4 化疗近期疗效比较 例(%)

①χ2=0.083，P=0.773

2.4生存状况对76位患者随访6～24月，1年生存率为40.79%。低剂量组和对照组中位PFS分别为5.80个月(95%可信区间5.69～5.91)和5.70个月(95%可信区间5.46～5.94)，差异无统计学意义(P=0.4445)；中位OS分别为10.90个月(95%可信区间9.31～12.59)和11.00个月(95%可信区间10.55～11.45)，差异无统计学意义(P=0.7815)。

2.5毒副反应两组治疗耐受性均较好，但低剂量组的手足综合征不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05)，且均为Ⅰ度和Ⅱ度反应，不影响化疗进行，不影响生存质量，具体见表5。

表5 化疗毒副反应比较

3 讨论

由于各脏器机能的退化和基础疾病，老年患者对药物的吸收、分布及代谢能力明显低于中青年患者，使其耐受肿瘤化疗的能力降低，不良反应更明显[11]，故对化疗应抱着谨慎的态度，必须全面评估化疗副反应，制定个体化的治疗方案[12]。

我们前期研究显示XELOX方案(第1～14天CAPE 1 000 mg/m2，2次/d，联合L-OHP 65 mg/m2，第1、8天使用，21 d为1个周期)治疗高龄晚期GCA疗效较好[5]，但是有部分严重(Ⅲ度)的手足综合征不良反应，根据Jatoi A等人研究降低卡培他滨剂量(第1～14天CAPE 850 mg/m2，2次/d)，有一定疗效，不良反应更可以接受，很少出现严重手足综合征不良反应[13]，考虑到亚洲黄种人和西方白种人体质的差别，我们对高龄患者进一步降低卡培他滨剂量(CAPE 650 mg/m2)，对照研究其疗效和不良反应的变化。

我们的研究结果显示低剂量组GCA对XELOX方案化疗的敏感性、症状改善情况、近期疗效、PFS、以及OS与对照组比较无显著性差异。在不良反应方面，低剂量组手足综合征不良反应显著降低，且均为Ⅰ度和Ⅱ度。患者对低剂量卡培他滨具有较好的治疗依从性和经济性，更利于肿瘤患者临床获益。

总之，低剂量CAPE联合L-OHP治疗高龄晚期贲门癌患者有效率无明显下降，不良反应发生率显著降低，明显改善晚期患者生存质量，对于晚期体质差的高龄患者，是安全可靠的化疗方案，因此，我们认为对于高龄晚期GCA患者，不应该放弃化疗，而应以KPS评分为标准，积极治疗，在保证营养、能够进食(包括鼻饲)的条件下，选择合适剂量给予化疗。本研究仅对近期疗效做出了评价，效果满意，远期疗效有待于进一步研究。

参考文献：

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