治疗玻璃体黄斑粘连的药物Ocrip lasm in

ThromboGenics公司研制的 ocriplasmin(商品名:Jetrea)于2012年10月18日获美国FDA批准用于治疗玻璃体黄斑粘连(VMA)，从而成为首个获准用于该适应证的药物。本品为重组截短型人纤溶酶，相对分子质量为270 000，可致玻璃体和玻璃体视网膜界面的蛋白质组分(如层粘连蛋白、纤维连接蛋白和胶原蛋白)水解，故可溶解造成VMA的蛋白基质。

药动学研究 一项名为TG-M-001的研究在60名健康男性受试者中考察了静脉注射不同剂量ocriplasmin(0.5～3.0 mg·kg－1)的药动学性质，结果显示:本品药动学参数与受试者年龄无关，各剂量组中本品终末消除半衰期(t1/2)为一变量，介于1.93～25.53 h，清除率介于4.27～17.63 mL·h－1·kg－1。

本品在玻璃体内经由内源性蛋白质分解代谢通路，与蛋白酶抑制剂α2-抗纤维蛋白溶酶或α2-巨球蛋白相互作用后代谢失活。在一项临床研究中，给VMA患者玻璃体内注射本品(0.125 mg，相当于29 mg·L－1)，并于不同时间点测定本品在玻璃体内的质量浓度。结果显示:给药后24 h，受试者玻璃体内本品质量浓度降至0.49 mg·L－1或以下，其中50%的受试者玻璃体内本品浓度低于检测限(小于0.272 mg·L－1)。

临床研究 两项共有652名VMA患者参加的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究考察了ocriplasmin的疗效，这两项研究分别按2∶1和3∶1的比例将患者随机分为本品治疗组(n=219，n=245)和安慰剂对照组(n=107，n=81)，分别单剂量给予玻璃体内注射本品(0.125 mg)或生理盐水，主要考察指标为患者不需手术治疗的疾病缓解率，次要考察指标为玻璃体后脱离(PVD，即玻璃体脱离于整个玻璃体视网膜表面)的患者比例。此外，由于两项研究中，本品治疗组和安慰剂对照组分别有106和47名患者伴有黄斑裂孔，实验还考察了患者黄斑裂孔的闭合情况。结果，有93%的患者完成实验;治疗28 d后，与安慰剂对照组相比，两项研究中本品治疗组患者疾病缓解率均明显更高(27.9%vs 13.1%，P=0.003;25.3%vs 6.2%，P＜0.001)，获得PVD的患者比例更高(16.4%vs 6.5%，P= 0.014;10.6%vs 0%，P＜0.001)，黄斑裂孔闭合的患者比例也更高(43.9%vs 12.5%，P=0.002; 36.7%vs6.7%，P=0.028);此外，治疗6个月时，两项研究中本品治疗组视力表视力提升3行以上的患者比例也明显高于安慰剂对照组(12.8%vs 8.4%;11.8%vs3.8%)，但前1项研究中该组视力表视力下滑至少3行的患者比例也更高(7.3% vs1.9%)。

VMA可导致玻璃体黄斑牵引(VMT)，使视力减退，并可能导致黄斑裂孔，其患者最终只能接受玻璃体切除术。另两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究分别考察了本品(0.125 mg)治疗VMT和黄斑裂孔的疗效和安全性，通过光学相干断层扫描(OCT)成像测定，比较各组患者于28 d后不需手术治疗的疾病缓解率。结果显示:28 d后，两项研究中的本品治疗组疾病缓解率均明显高于安慰剂对照组(26.5%vs10.1%，P＜0.001)，且该显著性疗效可持续6个月;6个月后，本品治疗组中需接受玻璃体切除术的患者比例低于安慰剂对照组(17.7%vs26.6%)。

药物不良反应 通常玻璃体内注射可引起眼内炎症、感染、出血及眼内压增高(IOP)。两项在652名VMA患者中进行的研究显示:本品治疗组眼内炎症发生率高于安慰剂对照组(7.1%vs3.7%)，但大多数炎症反应较轻微且为暂时性;本品治疗组和安慰剂对照组中眼内出血和 IOP的发生率相当(2.4%vs3.7%，4.1%vs5.3%)。

此外，在猴、兔和小型猪中进行的实验发现，当本品剂量为推荐剂量(0.125 mg)的1.4倍时，受试动物会出现晶状体半脱位;给猴第2次玻璃体内注射该剂量的本品后，所有受试猴均出现晶状体半脱位。