慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病治疗的研究进展

王书玉(综述)，丰宏林(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科，哈尔滨150001)

慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP)又称为慢性吉兰-巴雷综合征，是由免疫介导的炎性脱髓鞘性周围神经病。临床主要的治疗方案有静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIg)、糖皮质激素及血浆置换，其他的一些免疫抑制或免疫调节剂仅在小部分难治性患者使用过，并且常与其他治疗联合应用，很难证明其疗效。由于CIDP可恶化或自发缓解，使其疗效判断很难。CIDP的慢性病程决定了需要长期治疗。

1 静脉注射免疫球蛋白

近年，一项设计严密涉及117例CIDP患者的随机对照试验明确得出IVIg治疗CIDP的长期疗效及安全性，且长期应用IVIg作为维持疗法可显著降低疾病复发率，试验推荐IVIg可作为CIDP患者的一线起始及维持治疗方案［1］。一项研究显示IVIg不仅可以改善肌力和残疾，还可提高患者的生活质量［2］。通常应用0.4 g/(kg·d)，连续5 d;或1 g/(kg·d)，连用2 d。但早在7 d时便有临床反应，应继续治疗直至达到最佳改善。由于对IVIg的需要个体差异较大，应先减少剂量来确定患者是否仍然需要IVIg，再降低频率。维持剂量为每2～4周0.5～1 g/kg，有些患者需用接近初始剂量2 g/kg作为维持量，以防止长期轴索损失。

皮下免疫球蛋白治疗可作为IVIg治疗的另一种给药方法。研究显示［3］，2例CIDP患者联合应用皮下免疫球蛋白与霉酚酸酯治疗，病情稳定。目前关于皮下免疫球蛋白的作用机制尚不明确，其较易耐受，可使IVIg水平更加稳定，从而减少全身不良反应。此外，可以改善患者的生活质量和自主权。皮下免疫球蛋白治疗比IVIg产量高，且治疗费用低。

2 糖皮质激素的应用

1982年的一项随机对照开放性研究使激素被广泛应用于CIDP治疗，其优点是易获得和成本较低，但长期使用会导致严重的不良反应，使部分患者难以耐受［4］。泼尼松可诱导2/3～3/4的CIDP患者病情出现改善，但高达70%的患者在泼尼松减量时复发。隔日疗法的不良反应较少，但这也可能使生物利用度降低从而影响疗效。关于最佳的初始治疗剂量还未达成共识，通常60 mg/d或隔日1.5 mg/kg，数月至数年间缓慢减量。纯运动型CIDP患者应用大剂量激素后常有病情恶化，此类患者建议应用IVIg 治疗［5］。

一项随机对照双盲实验比较了40例CIDP患者，应用高剂量地塞米松冲击治疗和每日口服泼尼松治疗，其缓解率及不良反应在两组中相似，然而失眠和库欣样面容在地塞米松组少见［6］。一项前瞻性研究通过对10例CIDP患者给予口服甲泼尼龙随访至少22个月，证实了甲泼尼龙在CIDP的长期治疗中有效并且可较好耐受，在病程较短的患者中能更好地诱导缓解［7］。另一项回顾性研究证实［8］，应用高剂量静脉内甲泼尼龙冲击治疗和口服泼尼松，IVIg一样有效，且不良反应更少见。以上研究提示，激素治疗CIDP口服或者静脉冲击治疗同样有效，冲击剂量可更好地耐受。

3 血浆置换

目前有两个小型的随机对照试验证实血浆置换治疗 CIDP 的短期疗效［9-10］。据报道［11］，约 2/3 的CIDP患者在应用血浆置换后呈现短期效益，但随后可能会发生频繁的复发恶化。通常认为只有当IVIg或糖皮质激素无效时才将血浆置换作为CIDP的初始治疗［12］。对于慢性进展型及复发型CIDP，临床、电生理和组织学特征支持原发性脱髓鞘且无轴索缺失的患者效果较好。近期的一项临床研究报道［13］，5例CIDP患者接受每周2次的血浆置换，共3周，血浆置换频率逐渐减至每月1次作为维持治疗。3年后所有患者得到较好的改善。此研究提示，长期规律的血浆置换对于激素难治的CIDP患者安全有效。

常用方法为重度残疾患者每次置换250 mL/kg，一个疗程需置换5次，在7～10 d内完成，定期重复。血浆置换治疗的频率需根据治疗反应情况来进行调整。中度残疾每周置换2～3次，共2～3周，之后每周置换1～2次，共3周。症状常于数周内改善，治疗的2～8周后可能会复发。

4 免疫抑制或免疫调节治疗

近年来，多项临床实验显示免疫抑制剂对CIDP可能有效，但是仍然缺乏大型设计良好的随机对照试验来确定免疫抑制剂的安全性及疗效。当应用免疫抑制剂时，需要注意有些药物甚至会导致脱髓鞘疾病。

仅有一项关于硫唑嘌呤治疗CIDP的随机对照试验［14］，并未显示良好的治疗作用，但该实验对象较少，应用剂量低，治疗时间太短可能并不能得出确切结论。对于环孢素、高剂量环磷酰胺、依那西普仅有几项个案报道，可使部分难治性CIDP患者得到改善。需注意尚有个别患者在接受依那西普治疗后诱发类似CIDP神经病的报道［15］。霉酚酸酯安全且较易耐受，一项回顾性研究发现［16］，它可减少一些难治性CIDP患者的糖皮质激素剂量或IVIg的频率。

关于应用利妥昔单抗治疗合并其他疾病的难治性CIDP方面，一些小样本的研究得到了积极结果。一项回顾性多中心研究提示利妥昔单抗对难治性，尤其病程短和并发血液疾病的CIDP患者可快速起效［17］。然而需要注意，并不能排除其临床改善是CIDP的自然病程。相反，近期的一项研究中［18］，2例应用IVIg治疗的CIDP患者，在应用利妥昔单抗后对IVIg的减量并没有益处，而且其中1例频繁复发并需要更高剂量的IVIg治疗。

最近的一项关于阿仑单抗的研究回顾了7例IVIg依赖的CIDP患者，应用阿仑单抗12～30 mg/d，2例患者的缓解期延长，2例患者对治疗有部分反应，剩余的3例患者没有观察到明显的改善，其中对治疗反应良好的患者发病年龄更小和病程更短［19］。对于早发的IVIg依赖的CIDP患者，阿仑单抗也许提供了另一种可选的治疗方法。

基于干扰素β-1a治疗多发性硬化安全有效，一些小规模的临床研究报道了干扰素β-1a治疗CIDP的有效性。近期的一项随机双盲试验涉及67例对IVIg依赖的CIDP患者，进行了共32周的研究［20］。因为干扰素β-1a治疗CIDP的最佳剂量仍是未知，研究中分别给予干扰素 β-1a或安慰剂30 μg或60 μg每周1次或每周2次，观察16～32周IVIg的总剂量。此项研究得出干扰素β-1a对减少总IVIg剂量无区别。有关干扰素α的证据更加局限，虽然需要更多的试验来证实干扰素的有效性，然而也有多发性硬化患者、慢性丙型肝炎患者在应用干扰素β-1b后进展为 CIDP 的报道［21-22］。

甲氨蝶呤常用于各种免疫介导性疾病。个别案例显示甲氨蝶呤也许是CIDP的一个可选治疗，特别对于一线治疗有效的患者可能对甲氨蝶呤有更好的反应。然而，一项多中心双盲随机对照试验［23］，比较了口服甲氨蝶呤和安慰剂每周7.5～15 mg治疗60例CIDP患者，共40周，虽然甲氨蝶呤可较好的耐受，但是对于减少IVIg和激素剂量两组间并没有明显差异。仅有个例报道，CIDP患者进行造血干细胞移植可能有益。因其严重的不良反应和缺乏持续的反应，这一方法只限于对于各种疗法均无效或不能耐受不良反应的患者。与治疗相关的病死率为3%～14%。

5 结语

治疗中应注意轻度的CIDP患者通常可进行病情监测而无须治疗，因治疗引起的不良反应常并不优于症状改善。严重残疾和正在进行性恶化的患者应该首选IVIg，其治疗效果迅速，可在数日内出现。泼尼松或IVIg治疗3个月，血浆置换治疗2个月后病情无改善时才可认为无效。若疗效欠佳或不能耐受不良反应，在考虑联合治疗或添加免疫抑制剂前需更换另一种一线疗法。对于大多数CIDP患者来说，最好采取定期维持治疗，而不是等待临床症状或残疾加重后才重复治疗，因为功能恢复可能会因继发性轴突和运动神经丧失而受影响。另外，如果需要较高的维持剂量，可添加免疫调节剂或免疫抑制剂，以减少激素和IVIg的剂量。

CIDP的当前治疗主要是针对调节免疫应答来达到缓解和维持功能状态，然而，许多患者对于当前的治疗并不能维持长期缓解。因此，CIDP未来的治疗也许需要更加定向的、特异的、针对其发病机制的、安全有效的治疗方法。

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