胎儿颈项透明层在产前超声中的研究进展

陈 姝(综述)，杨丽春(审校)

(云南省第一人民医院遗传诊断中心，昆明650031)

超声检查具有方便、快速、安全的优点，在孕11～13+6周进行超声检查在降低围生儿出生缺陷率，尤其是胎儿染色体异常上发挥重要作用。目前，国际上很多国家的一些医学中心已将妊娠11～13+6周超声测量颈项透明层(nutral translucency，NT)作为常规产前超声检查项目之一，主要用以筛查胎儿染色体异常。1992年，Nicolaides等［1］提出使用“颈项透明层”这一名称来描述早孕期胎儿颈部皮下的无回声带。利用超声测定NT厚度在产前检查中有着十分重要的临床意义。现综合国内外文献探讨胎儿NT在产前超声检查筛查染色体异常中的应用价值。

1 NT的定义

胎儿NT是指胎儿颈项背部皮肤层与筋膜层之间软组织的最大厚度，反映皮下组织内淋巴液体的积聚。妊娠14周前胎儿淋巴系统未发育健全，少部分淋巴液聚集在颈部淋巴囊或淋巴管内，形成NT;14周后淋巴系统发育完善，积聚的淋巴液迅速引流到颈内静脉，NT随之消失;16周后改称为颈后皱褶皮层厚度，反映在声像图上，即为胎儿颈后部皮下组织的无回声层。1992年Nicolaides等［1］首次发现胎儿NT与胎儿染色体异常之间的联系，近来的研究陆续发现，胎儿NT增厚，还与胎儿畸形、胎儿宫内生长受限、胎儿死亡及多种遗传综合征也有明显相关，在孕11～13+6周(此时头臀长相当于45～84 mm)进行胎儿NT的测量和超声标志物的探查已成为胎儿染色体异常重要的筛查方法之一，能够提供重要的遗传学信息，发现严重的胎儿解剖结构异常。

2 NT的超声检查时间

一般认为在孕11～13+6周超声测量胎儿NT较好，但头臀长范围应在45～84 mm。选择孕11周作为最早测量NT的时间的原因在于:①孕11周前进行绒毛取样与胎儿横向截肢畸形有关;②许多畸形都不易在孕11周前利用超声检查诊断或排除。以孕13+6周作为测量NT的时间上限的原因在于:①可使异常胎儿的母亲在早孕期即可终止妊娠以将损伤降到最低;②染色体异常的胎儿出现NT增厚在孕14～18周的概率低于孕14周前;③在孕11～13+6周测量NT的成功率在98%～100%，而孕14周后，由于胎儿活动度增大，测量难度加大，故成功率下降至90%。经腹部超声测量及经阴道超声测量的成功率相似。

3 NT的测量方法

在获得英国胎儿医学基金会颁发的“胎儿颈后透明层测量资格证书”后，对观察对象进行NT值的测量，测量时严格按照英国胎儿医学基金会对孕11～13+6周孕妇的超声扫查标准，图像尽可能放大，使图像内只包括胎儿头部及上胸部，光标尺的轻微移动只能改变量度结果的0.1 mm，在进行图像放大时，必须把补偿功能调低，以避免误将游标尺放在线条模糊的边界而低估了NT厚度，测量NT值时，应取得良好的胎儿正中矢状切面并在胎儿自然姿势下测量，胎儿颈部过度伸长，则会高估测量量度，颈部过度屈曲，则会低估测量量度。此外，因为在此妊娠期，胎儿皮肤与羊膜在声像图上均表现为一薄膜强光带，因此必须仔细辨认，区别羊膜和胎儿颈背部皮肤最好的方法是在胎动时进行区别，胎动时颈背部皮肤随胎动而动，而羊膜无此表现。在胎儿皮肤与颈椎软组织之间最宽处测量NT值，游标放在定义NT厚度的界线上一白色的边界上致两者融合而不易看到游标尺，测量三次并记录最大值，颈部被脐带围绕时，测量脐带上与脐带下的NT厚度，取平均值。注意在正中矢状切面上测量NT，如果切面不满意，可等待胎动后胎儿位置改变再观察测量;有颈部脑脊膜膨出、颈部脐带时，注意辨认，避免误测;胎儿颈部姿势亦可影响NT的测量，在胎儿颈部自然伸展状态下，NT测量的可重复性最佳，同一操作者之间及不同操作者之间可重复性测量有一定差异。

4 NT的判断标准

最近研究表明，胎儿NT厚度随着孕龄的增加而增加，因此，在早孕中期与早孕晚期测量NT，显然不能使用同一个标准来判断。目前多数学者认为不同孕周使用不同截断值来判断更敏感且更具特异性，但大部分研究者仍使用NT＞3 mm为异常标准［2］。NT正常值范围随孕周的增大而增大。通常在妊娠18～22周胎儿畸形筛选超声时进行胎儿颈项皮肤、皮下组织厚度的测量，测量在胎头小脑横径平面上进行，当测量值＞6 mm时诊断为增厚。

5 NT增厚的临床意义

NT厚度的测定对临床有重要意义，超声测量胎儿结构异常与染色体异常的众多超声指标中以NT的意义最大，NT增厚越明显，发生胎儿结构异常与染色体异常的概率越大。有文献报道［3］，在孕11～13+6周的NT增厚的胎儿中，有10%合并有染色体异常，包括 21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征、Turner综合征等，而在染色体正常NT增厚的胎儿中，4%～20%存在有解剖结构异常或遗传综合征，尤其是严重的心脏畸形，还有一些不明原因的胎死宫内和新生儿死亡。Tsai等［4］发现，NT厚度大于正常是筛查三体综合征有意义的超声标志，包括21-三体发病率 1/800，18-三体发病率 1/4000，13-三体发病率1/6000。妊娠早期检出三体综合征中90%胎儿NT测量值 ＞2.0 mm。1995年，Pandya等［5］报道1015例因早孕期NT增厚而进行的染色体检查，发现NT厚度分别为3、4、5 mm及＞6 mm发生染色体三体(21-三体、13-三体、18-三体)的危险性较单凭孕妇年龄估计分别增加3倍、18倍、28倍及36倍，发生Turner综合征和三倍体危险性分别增加9倍和8倍。在染色体正常的胎儿中，NT的增厚，心脏和胎儿其他结构畸形以及胎儿丢失发生率明显增高，当NT＞5 mm时，约为13%。这一研究也似乎说明，NT增厚与心脏畸形有关，包括染色体正常与染色体异常胎儿。Hackshan等［6］报道，妊娠早期测定NT结合孕妇年龄，三体综合征胎儿的阳性率明显高于其他时期。妊娠早期为1∶29，妊娠中期为1∶55，比单独以孕妇年龄作为标准诊断的敏感性高。Spencer等［7］报道NT与游离β-人绒毛膜促性腺激素(free β-human chorionic gonadotrophin，fβ-HCG)及妊娠相关血浆蛋白 A(pregnancy-associated plasma protein-A，PAPP-A)相结合应用于早孕期，曾妊娠过三体综合征胎儿，这几项指标为阳性的妇女再次妊娠三体综合征胎儿的可能性升高1.5～2倍。Niemimaa等［8］也于2001年报道这一联合方法对早孕期筛查21-三体胎儿价值较大。当 PAPP-A水平下降，fβ-HCG上升，21-三体胎儿的检出率为80%，假阳性率为5%，这是早期筛查的最佳组合。Benn等［9］于2002年报道，早孕期胎儿NT的超声扫查联合母亲血清学检查，是筛查唐氏综合征非常有用的方法，在胎儿NT增厚的基础上，如果发现了孕妇血清学阳性指标，不论胎儿染色体核型正常与否，胎儿畸形的概率也会大大增加。

6 NT增厚与唐氏综合征

6.1 NT增厚在唐氏综合征早孕期联合筛查中的作用 NT增厚对染色体异常特别是21-三体综合征的早期筛查及减少其出生具有重要意义，是孕早中期产前超声筛查的主要指征之一，作为胎儿唐氏综合征筛查的一个指标使产科超声发生了革命性的改变，它是一种无创性检查，许多使用相同或类似方法进行的大规模研究证实了NT在产前胎儿筛查中的性能和有效性。由此，这一检测项目第一次被普遍接受并被纳入常规的临床实践之中。如果在妊娠10～13周把NT值结合血清标志PAPP-A等离子和fβ-hCG、在妊娠14～22周结合血清标志物PAPP-A、fβ-hCG测量和inhibin-A构成一个组合测试，可以使染色体异常胎儿的检出率可以达到98%(假阳性率为5%)［10］。因此，早孕期NT联合母血清中的PAPP-A和fβ-HCG进行早孕期唐氏综合征筛查，与单纯的二联血清筛查相比，可有效地提高染色体异常的检出率，并可有效地提前胎儿异常的产前诊断时间。

6.2 唐氏综合征的超声软指标 唐氏综合征患儿在超声上除了颈项透明层增厚外，尚有一系列特殊的软指标表现［11］，如鼻骨缺失或发育不良、鼻前皮肤增厚、眼距增宽(正常胎儿眼内距约为眼外距的1/3)，前额前凸、吐舌、脉络膜丛囊肿(18-三体征胎儿更为多见)、心脏灶性强回声、心脏结构异常、双肾回声增强、肠管回声增强、肱、股骨短小(以肱骨短小更具意义。Bahado-Singh等［12］曾于1998报道，通过超声测量胎儿肱骨长度，配合人绒毛膜促性腺激素、甲胎蛋白以及孕妇年龄筛查唐氏综合征优于传统的筛查方法)，双手第五指中节指骨阙如、草鞋足、摇椅足、足内翻等。一旦超声上发现上述软指标，都应引起高度警惕，建议进行胎儿染色体检查。

7 NT增厚与其他染色体异常

7.1 NT增厚与18-三体综合征 早孕期超声发现多发畸形当中，染色体异常最多见的为18-三体综合征。18-三体综合征，又称为Edwards综合征，发生率约占活产儿的1/3000，基本上都表现为多发的严重畸形早孕期，NT增厚尤其是当NT厚度＞6 mm时，发生18-三体综合征的危险性是单凭母亲年龄估计的36倍，早孕期除了NT增厚外，超声尚可发现草莓头、Dandy-Walker畸形、脑积水、小下颌、唇腭裂、重叠指、足内翻、桡骨发育不良、心脏畸形、脐膨出、膈疝、单脐动脉等异常标志。早孕期超声发现上述多发畸形标志，可以大大减少18-三体综合征胎儿中晚孕期胎儿宫内及新生儿死亡的概率［13］。

7.2 NT增厚与13-三体综合征 13-三体综合征又称为Pateau综合征，发生率约占活产儿的1/5000，Lehman等［14］的研究表明，91%的 13-三体综合征伴有明显的胎儿多发结构畸形，并指出产前超声检查发现胎儿多发结构异常指标可以畸形染色体检查以尽早期发现13-三体综合征胎儿。早孕期，13-三体综合征胎儿的NT增厚主要表现为颈部形成水囊瘤，当NT＞5 mm时，发生13-三体综合征的危险性是单凭母亲年龄估计的28倍。此外，尚可发现小头畸形、前脑无裂畸形、双侧唇腭裂、脑室扩张、心脏畸形、脐膨出、多囊肾、多指(趾)畸形等。预后极差，存活至足月者，出生后几小时或几天内即可死亡［15］。

7.3 NT增厚与Turner综合征 Turner综合征又称为先天性卵巢发育不良综合征，发生率在活产儿中约占1/5000，可分为两大类:致死型与非致死型Turner综合征。典型的致死型Turner综合征早孕期即可表现为颈部较大的囊状淋巴管瘤，胎儿全身水肿，伴少至中量胸腔积液及腹水、心脏畸形、肾脏畸形等。颈部囊状淋巴管瘤即为淋巴液过多地聚集在颈项透明层内使NT逐渐增厚最终形成水囊瘤［16］。Turner综合征之瘤体一般较大，内可见多个分隔光带，囊内除分隔光带外均为无回声区，胎儿全身皮下组织广泛水肿似穿着一层厚厚的“太空衣”，故称为“太空衣水肿征”，但并非所有颈部水囊瘤都是致死型Turner综合征，只有70%为致死型Turner综合征，另5%为18-三体综合征，5%为21-三体综合征，约20%胎儿染色体正常，非致死型Turner综合征产前超声可无任何表现，新生儿亦没有特殊的临床表现，只有进行染色体核型分析才能诊断［15］。

8 NT增厚与先天性心脏病

虽然染色体异常的胎儿基本都合并先天性心脏病，但是染色体正常的胎儿中，先天性心脏结构畸形，是导致NT增厚的非染色体异常最常见的原因。Hyett等［17］于1999年对29 154例染色体完全正常的胎儿进行了11～13+6周的超声扫查，发现每1000例胎儿中就有约50例胎儿有心脏结构或大动脉的异常，而50例胎儿中有28例NT是增厚的，由此可以说明:NT增厚，心脏及大血管结构畸形发生率也随之增高，并且建议将早孕期NT厚度测量作为胎儿先天性心脏病发病的早期筛查指标。此外，临床在早孕期胎儿超声检查中发现，多数NT增厚的胎儿心脏内仅见灶性强回声光斑，余心脏结构正常。Bromley等［18］的研究表明，18%的唐氏综合征的胎儿可检出心脏灶性强回声光斑，有心脏灶性强回声光斑的胎儿患唐氏综合征的危险较单凭母亲年龄估计高出4倍。但这一项研究的对象为高危人群(胎儿NT增厚，母亲高龄)，在低危人群中，单纯心脏灶性强回声光斑与心脏畸形无明显关系。总之，早孕期胎儿NT增厚不仅是染色体异常的重要筛查指标，对于早期发现胎儿心脏及大动脉异常也具有非常重要的意义。

每位孕妇都有怀有染色体异常胎儿的风险，这由妇孕的背景、年龄及孕周而定，多种染色体异常的风险都会随着孕妇年龄而上升，胎儿NT厚度可用于早期评估染色体异常、多种结构异常及遗传病，尤其是对孕11～13+6周的孕妇进行超声扫查能够尽早地发现胎儿大多数的结构畸形及染色体异常［19］。

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