脓毒症脑病的研究进展

张红燕

天津市天和医院急救医学部血液净化中心 300050

脓毒症脑病（septic encephalopathy，SE）也称为脓毒症相关性脑病（sepsis associated encephalopathy，SAE），是与脓毒症有关的，至今尚未完全了解的病理状态，是严重脓毒症患者最常见的并发症之一。由于脓毒症脑病的临床表现多种多样且没有特异性，发病机制不是十分明确，以及危重症患者存在机械通气等多种干预措施，一定程度地造成了对脓毒症脑病认识上的不足，本文就脓毒症脑病定义的演变、流行病学情况、临床表现、发病机制及诊断治疗作一综述。

1 脓毒症脑病定义的发展及流行病学

脓毒性脑病是1827年由Bright首次提出，是重症监护病房最常见的脑病之一。1981年Jeppsson［1］指出脓毒症患者可以出现急性意识改变，并与死亡率相关，1989年 Pendlebury［2］认为是脓毒症脑病由细菌直接侵犯至脑组织引起。随着对该病研究的深入，人们发现血液和中枢神经系统并无细菌入侵的脓毒症患者仍可出现脓毒症脑病，因此Wilson［3］称此种脑病为脓毒症相关性脑病，指由脓毒症引起的弥散性脑功能障碍［4］，而这些弥散性脑功能障碍绝大部分改变是可逆的［5］。

脓毒症是引起脓毒症脑病的主要原因之一。脓毒症脑病可以出现在多脏器功能不全之前，也可以是多脏器功能不全综合征的一部分，由于临床工作者对该病的认识和诊断标准不一，发病率各家报道不一，从9%到71% 均有报道［4，6］，合并脓毒症脑病时，脓毒症死亡率也明显增高［7～9］。

2 临床表现及辅助检查

脓毒症脑病临床表现多样化，1993年Bleck［10］第一次明确提出脓毒症脑病的临床特点：精神活动的延迟，注意力、定向力受损。随着疾病进展可能出现意识改变如谵妄和昏迷，血流动力学改变，但很少出现扑翼样震颤、震颤及肌阵挛，这些症状在代谢性脑病［11，12］中多见。脓毒症脑病虽然有很多临床表现，但都没有什么特异性，所以是排除性诊断，需要与其他脑病或药物中毒相鉴别［13］。

脓毒症脑病患者血液生化检查无特异性改变。很少有患者在头颅CT或MR检查发现异常，头颅CT或MR检查只能作为原发于颅脑疾病排除性诊断的手段。在脑脊液检查，大多数患者也为正常，重症患者可见蛋白升高，可能与血脑屏障通透性改变有关［14］。脑脊液细菌学检查呈阴性［15］。关于脑脊液压力报道不一，有的学者认为脑脊液压力增高［16］。脓毒症脑病脑电图检查各家说法也不一。患者早期脑电图可表现正常，随着疾病进展可能出现可逆性弥漫性慢波：θ波、δ波和三相波，病情危重时则为抑制波。有研究表明［17，18］不论在人体还是在动物研究中脓毒症脑病的体感诱发电位变化先于临床症状出现，不对称的峰潜伏期出现预示着亚临床的脓毒症脑病，所以有的学者认为脑电图对脓毒症脑病的诊断非常有价值［19］。

3 脓毒症脑病的发病机制

脓毒症脑病的发病机理至今尚未完全清楚，大量的研究对其发病机理进行了探讨，主要归结于以下几个方面：包括大脑信号传递障碍、脑血管自动调节功能减低、微循环障碍、内皮细胞激活、血－脑屏障破坏、氨基酸比例失调、线粒体功能障碍、星形胶质细胞功能受损、神经细胞凋亡［20～25］等等。

生理情况下，大脑通过迷走神经及位于神经内分泌和自主神经核附近的室周器两条途径［9，26］检测内脏炎症。在脓毒症发生时，上述两条途径检测到内脏或全身性炎症，活动信号将传递到大脑，炎性和抗炎细胞因子释放，如果机体适应上述改变，表现出的行为具有适应性和生理性，如果不适应并出现病理生理性改变，即产生脓毒症脑病。

内皮细胞在脓毒症脑病中发挥重要作用。血－脑屏障是由脑微血管系统的内皮细胞、星形胶质细胞足突和外膜细胞组成。脑血管内皮细胞间的紧密连接选择性阻止血液中大多数化合物进入脑组织。脓毒症时内毒素和炎性细胞因子使内皮细胞选择素、血管细胞黏附分子和细胞间黏附分子1的表达增加，在炎性介质的作用下内皮细胞激活，使血管张力改变，并导致微循环和凝血功能障碍，这将引起缺血性或出血性损伤。内皮细胞受损引起大脑血管内皮的通透性，血－脑屏障和大脑微血管的改变影响了营养物质的转运和代谢产物的清除，导致各种递质释放进入大脑［27～30］，引起神经精神症状。

然而血－脑屏障损伤最主要的是导致神经毒性物质容易通过，使正常情况下严格控制的物质向中枢神经系统的转运增多，其中包括芳香族氨基酸，导致氨基酸浓度增加，研究表明这种氨基酸比例失调在脓毒症脑病发病机制中起重要作用［11，31］。正常人芳香族氨基酸与支链氨基酸比例正常，脓毒症脑病患者脑脊液中芳香族氨基酸比例增高，导致假性神经递质升高，多巴胺、5－羟色胺等正常神经递质下降，出现意识改变。另外，活化的巨噬细胞能把芳香族氨基酸的色氨酸代谢合成喹啉酸，成为一个兴奋性递质作用于天冬氨酸受体；激活后的天冬氨酸受体能进一步激活诱导型一氧化氮合酶与钙依赖性酶，产生氧自由基，损伤细胞DNA，并激活多聚腺苷二磷酸核糖合成酶，导致细胞能量释放，细胞凋亡。

炎症因子还可直接损伤线粒体膜，线粒体跨膜电位变化，使脑利用氧的能力下降，从而加重其缺氧性损伤。动物实验表明脓毒症大鼠大脑线粒体功能障碍［30］，出现氧化应激反应［32］，产生大量氧自由基。氧化应激的主要结果是细胞凋亡，细胞凋亡程度与血管内皮诱导型一氧化氮合成酶的表达呈正相关。Alexander［33］等研究显示，炎性介质在脓毒症脑病发病机制中起到重要作用。肿瘤坏死因子－α可能介导了血－脑屏障的开放和星形胶质细胞水通道蛋白4表达上调，继发局部脑水肿，同时肿瘤坏死因子－α激活星形角质细胞表达诱导型一氧化氮合成酶，产生过多的一氧化氮，反过来，一氧化氮促进星形角质细胞凋亡。具有高度活性的氧自由基使血－脑屏障破坏加重，血－脑屏降功能失调使得神经毒性因子直接进入中枢细胞中，引起神经症状［34，35］。

脑血流灌注以及大脑血流灌注的自身调节的改变也参与脓毒症脑病的发病机理，主要通过影大脑血流灌注和代谢导致脓毒症脑病的发生［25］。脓毒症患者存在血管舒缩功能障碍及大脑血管自动调节的紊乱［36］，引起血流灌注不足，出现神经症状。

上述不同致病机制间并非孤立的，而是互相影响、促进的关系，血－脑屏障通透性增加促进微循环障碍的恶化，微循环障碍导致内皮细胞、星形胶质细胞、神经元等缺血、缺氧、功能障碍，同时内皮细胞、星形胶质细胞功能障碍促进血脑屏障通透性增加，如此反复，形成恶性循环，而炎性介质则使内皮细胞、星形胶质细胞、血脑屏障及微循环同时受到影响。

4 脓毒症脑病的诊断与治疗

脓毒症脑病是ICU中最常见的脑病。脓毒症脑病是一个排他性诊断，要与颅内原发器质性病变、肝性、肾性、肺性、心源性及其他原因引起的脑病相鉴别。头颅CT、MR在临床上经常使用作为诊断脑病的依据，虽然在脓毒症患者头颅CT及MR没有特异性改变，但可排除其他一些颅内病变以资鉴别诊断，脑电图在该病的诊断中意义各家说法不一，因此脓毒症脑病的诊断存在困难，临床工作者须提高警惕，脓毒者患者在出现脑病症状时需考虑合并脓毒症脑病。

目前对于脓毒症脑病治疗没有特异性药物，主要是对原发病的治疗，出现脑病时对症处理，缓解症状，生命支持治疗。脓毒症脑病患者预后与全身性疾病和其他器官的衰竭程度有关。所以有人提出对于脓毒症相关性脑病不存在特异性治疗，患者的预后结果依赖于对脓毒症本身及时、正确、合理的治疗，例如抗菌治疗，重症监护支持措施，必要时进行手术治疗。但将来可能有选择性炎症因子受体拮抗剂的出现和研究，一般情况下，在脓毒症得到有效控制时，患者的意识水平将很快恢复。目前对脓毒症脑病的治疗的文献报道较少，有学者认为用支链氨基酸溶液治疗脓毒症脑病患者，可以使患者血浆中氨基酸比例失衡纠正，并使脑病临床表现消退，并促进正常神经递质合成的恢复，但是这些患者同时也接受了其他干预治疗，所以这种结果很难解释。也有学者研究显示，阻断脓毒症脑病发病机制的各个关键细胞、分子靶点，如脓毒症脑病早期运用一氧化氮合成酶抑制剂，下调星形胶质细胞水通道蛋白4表达，可以有效治疗脓毒症脑病。因此笔者认为，保持足够的脑灌注压，避免缺氧和低碳酸血症的发生，纠正氨基酸紊乱，抗氧化剂治疗及减轻脑水肿等治疗可能受益。

［1］Jeppsson B，Freund HR，Gimmon Z，et al.Blood－brain barrier derangement in seosis：cause of septic encephalopathy？〔J〕.Am J Surg，1981，141（1）：136－142.

［2］Pendlebury WW，Perl DP，Munoz DG.Multiple miemabscesses in the central nervous system：a clinicopathologic study〔J〕.J NeumpathoI Exp Neurol，1989，48（3）：290－300.

［3］Wilson JX，Young GB.Progress in clinical neurosciences：sepsis－associated encephalopathy：evolving concepts〔J〕.Can J Neurol Set，2003，30（2）：98－105.

［4］Semmler A，Okulla T，Sastre M，et al.Systemic inflammation induces apsptosis witll variable vulnerabilibity of different brain regions〔J〕.J Chem Neuroanat，2005，30（2－3）：144－157.

［5］Comim CM，Constantino LC，et al.Cognitive impairment in the septic brain〔J〕.Curr Neurovasc Res，2009，6（3）：194.

［6］Pytel P，Alexander JJ.Pathogenesis of septic encephalopathy〔J〕.Curr Opin Neurol，2009，22（3）：283－287.

［7］Lin SM，Huang CD，Liu CY，et al.Risk factors for the development of early－onset delirium and the subsequent clinical outcome in mechanically ventilated patients〔J〕.J Crit Care，2008，23（3）：372－379.

［8］Wratten ML.Therapeutic approaches to reduce systemic inflammation in septic－associated neurologic complications〔J〕.Eur J Anaesthesiol Suppl，2008，42：1－7.

［9］Siami S，Annane D，Sharshar T.The encephalopathy in sepsis〔J〕.Crit Care Clin，2008，24（1）：67－82.

［10］Bleck TP，Smith MC，Pierre－Louis SJ，et al.Neurologic complications of critical medical ilnessess〔J〕.Crit Care Med，1993，21（1）：98－103.

［11］Chelazzi C，Consales G，De Gaudio AR.Sepsis associated encephalopathy〔J〕.Current Anaesthesia ＆Critical Care，2008，19（1）：15－21.

［12］Eggers V，Chilling A，Kox WJ，et al.Septic encephalopathy.Diagosis and therapy〔J〕.Anaesthesist，2003，52（4）：294－303.

［13］Szatmári S，Végh T，Antek C，et al.Sepsis－asseciated encephalopathy〔J〕.Orv Hetil，2010，151（33）：1340－1346.

［14］王丽敏，刘宇，李贯清，等.脓毒症脑病发病机制研究进展〔J〕.中国全科医学，2011，14（6）：2101－2103.

［15］Davies NW，Sharief MK，Howard RS.Infection－associated encephalopathy－their investigation，diagnosis，and treatment〔J〕.J Neurol，2006，253（9）：833－845.

［16］曾红科，江稳强.提高脓毒症脑病的早期识别与诊治〔J〕.中华急诊医学杂志，2010，19（12）：1241－1243.

［17］Zauner C，Gendo A，Kramer L，et al.Impaired subeortieal and cortical sensory evoked potential pathways in septic patients〔J〕.Crit Care Med，2002，30（5）：1136－1139.

［18］Ohnesorge H，Bischoff P，et al.Somatosensory evoked potentials as predictor of systemic inflammatory response syndrome in pigs〔J〕.Intensive Care Med，2003，29（5）：801.

［19］郑阿迈，卢中秋.脓毒症脑病诊治研究进展〔J〕.中国急救复苏与灾害医学杂志，2009，4（1）：50－53.

［20］Nishioku T，Dohgu S，Takata F，et al.Detachment of brain pericytes from the basal lamina is involved in disruption of the blood－brain barrier caused by lipopolysaccharide－induced sepsis in mice〔J〕.Cell Mol Neurobiol，2009，29（3）：309－316.

［21］Szatmári S，Végh T，Csomós A，et al.Impaired cerebrovascular reactivity in sepsis－associated encephalopathy studied by acetazolamide test〔J〕.Crit Care，2010，14（2）：50.

［22］Siami S，Annane D，Sharshar T.The encephalopathy in sepsis〔J〕.Crit Care Clin，2008，24（1）：67－82.

［23］Sumi N，Nishioku T，Takata F，et al.Lipopolysaccharide－activated microglia induce dysfunction of the blood－brain barrier in rat microvascular endothelial cells co－cultured with microglia〔J〕.Cell Mol Neurobiol，2010，30（2）：247－253.

［24］Taccone FS，Castanares－Zapatero D，et al.Cerebral autoregulation is influenced by carbon dioxide levels in patients with septic shock〔J〕.Neurocrit Care，2010，12（1）：35－42.

［25］Iacobone E，Bailly－Salin J，Polito A，et al.Sepsis－associated encephalopathy and its differential diagnosis〔J〕.Crit Care Med，2009，37（10Suppl）：S331－336.

［26］Ebersoldt M，Sharshar T，Annane D.Sepsis－associated delirium〔J〕.Intensive Med，2007，33（6）：941－950.

［27］Hopkins RO.Sepsis，oxidative stress，and brain injury〔J〕.Crit Care Med，2007，35（9）：2233－2234.

［28］Rosengarten B，Hecht M，Auch D，et al.Microcirculatory dysfunction in the brain precedes changes in evoked potentials in endotoxin－induced sepsis syndrome in rats〔J〕.Cerebrovasc Dis，2007，23（2－3）：140－147.

［29］Kafa IM，Ari I，Kurt MA.The peri－microvascular edema in hippocampal CA1area in a rat model of sepsis〔J〕.Neuropathology，2007，27（3）：213－220.

［30］d’Avila JC，Santiago AP，et al.Sepsis induces brain mitochondrial dysfunction〔J〕.Crit Care Med，2008，36（6）：1925－1932.

［31］Berg RM，Taudorf S，Bailey DM，et al.Cerebral net exchange of large neutral amino acids after lipopolysaccharide infusion in healthy humans〔J〕.Crit Care，2010，14（1）：R16.

［32］Barichello T，Fortunato JJ，Vitali AM，et al.Oxidative variables in the rat brain after sepsis induced by cecal ligation and perforation〔J〕.Crit Care Med，2006，34（3）：886－889.

［33］Alexander JJ，Jacob A，CunninIsham P，et al.TNF is a key mediator of septic encephalopathy acting through its receptor，TNF receptor－1〔J〕.Neurochem Int，2008，52（3）：447.

［34］Levy RJ.Mitochondrial dysfunction，bioenergetic impairment，and metabolic down－regulation in sepsis〔J〕.Shock，2007，28（1）：24－28.

［35］Lambert AJ，Brand MD.Reactive oxygen species production by mitochondria〔J〕.Methods Mol Biol，2009，554：165－181.

［36］Pfister D，Siegemund M，et al.Cerebral perfusion in sepsis－associated delirium〔J〕.Crit Care，2008，12（3）：R63.