哌罗匹隆的临床运用

周芳珍

广西南宁市第五人民医院 530001

哌罗匹隆（perospirone）是一种安全有效的非典型抗精神病药。由日本研制成功，于2009年在我国上市，数篇文章介绍了其化学结构、药理特性及国外临床运用的情况［1～3］。近2年来在我国得到广泛运用，主要用于精神分裂症的治疗。现将其运用情况综述如下。

1 药理作用

哌罗匹隆和利培酮、奥氮平、喹硫平等药物一样，属非典型抗精神病药，对中枢5－羟色胺2受体（5－H T2）和多巴胺2受体（D2）有较强的阻断作用，对分裂症的阳性症状及阴性症状也有效［2，3］。由于对这些受体有高度的选择性，故由抗精神病性药物治疗引起的锥体外系反应（EPS）轻微［2］。同时哌罗匹隆对5－H T1A受体的高亲和力高，由于5－H T1A受体的激动效应，故有明显的抗焦虑、抗抑郁作用。另外，5－H T1A受体的激动作用还可以引起中枢皮质多巴胺释放，也可以降低神经阻滞剂导致的不良反应并且能改善阴性症状群。因哌罗匹隆的半衰期短于利培酮、氟哌啶醇、奥氮平等药物的半衰期，哌罗匹隆是治疗老年性精神病、脑器质性精神病及内科疾病伴发精神障碍（谵妄）的首选［4，5］药物。

2 药物动力学

哌罗匹隆口服吸收快，经肝脏内代谢，代谢产物主要由尿排出。药物在体内的蓄积作用很小，YASUI－FURUKORI等［6］通过让精神分裂症病人服用哌罗匹隆后，于服药前和服药12h后测定其药物浓度，结果表明哌罗匹隆易于吸收，也易于被清除。KITA M URA等［7］研究发现，哌罗匹隆主要由肝脏微粒体的细胞色素P450参与代谢，主要的酶有CYP2C8、CYP2D6和CYP3 A4。少量酮康唑（ketoconazole，CYP3 A4抑制剂）几乎完全抑制了哌罗匹隆的代谢，即CYP3 A4酶生物活性可以被酮康唑抑制，故酮康唑联合哌罗匹隆使用时将导致哌罗匹隆血药浓度大幅度上升。而奎尼丁（quinidine，即CYP2D6抑制剂）对哌罗匹隆的代谢无明显的影响。说明与肝脏的CYP2D6关系少，而CYP3 A4起主要作用，少部分代谢是由CYP2C8和CYP2D6完成的，因此在与影响这些酶活性的药物合用时，注意调整哌罗匹隆的剂量，以免发生中毒。哌罗匹隆大部分在肝脏代谢，主要的代谢产物有10种左右，某些活性代谢产物可能在抗精神作用方面起重要作用，因为其血浆浓度明显高于母药浓度。哌罗匹隆仅仅有0.3%左右，以原型方式从尿中排泄，肾功能正常情况下不会因药量变化引起排泄量改变，重复给药也不会引起排泄方面的改变。SHIM A KURA等［8］对哌罗匹隆和其他药物相互间的作用进行了研究，发现合并应用的药物如氟哌啶醇（haloperido1）、苯二氮卓类的药物浓度很高时，会使肝脏微粒体对哌罗匹隆的代谢降低到45%～75%，而在浓度较低时则无影响。说明哌罗匹隆运用于兴奋躁动、失眠的病人早期，可以合并小剂量的氟哌啶醇或苯二氮革类药物治疗。

3 临床运用

哌罗匹隆是一种广谱的非典型抗精神病药，在国内广泛运用于急性和慢性、阳性症状和阴性症状的成人精神分裂症病人的治疗，并取得了满意的疗效，而对于儿童精神分裂症及其他精神障碍的治疗尚无足够的临床经验资料。

3.1 治疗急性、慢性精神分裂症获得肯定的疗效国内文献报道［9～14］，使用盐酸哌罗匹隆（剂量为8～48 mg／d）分别与氯氮平、利培酮、奎硫平、阿立哌唑治疗精神分裂症进行对照研究，结果令人满意。氯氮平治疗分裂症疗效肯定，氯氮平与哌罗匹隆治疗分裂症对照研究，经PANSS评分评定，结果显示哌罗匹隆的有效率为（81.8%）与氯氮平的有效率（80.0%）疗效相当，而不良反应比氯氮平少，耐受性比氯氮平好。另外哌罗匹隆的疗效与利培酮、奎硫平、阿立哌唑等非典型的抗精神病药物的疗效相当，不良反应如肌张力增高、困倦、震颤、口干等不良反应与利培酮、奎硫平、阿立哌唑相当，其不良反应轻微，耐受力好。国外一项研究显示［2］；使用哌罗匹隆（7～48mg／d）治疗精神分裂症病人，在治疗后2周开始见效，第8周末有效率为75%。另一项研究发现哌罗匹隆（8～48mg／d）治疗精神分裂症70例与氟哌啶醇（2～12mg／d）治疗分裂症75例的对照研究，结果哌罗匹隆对阴性症状的疗效明显优于氟哌啶醇，并且对大多数的阳性症状疗效也优于氟哌啶醇。国内外研究提示哌罗匹隆治疗分裂症的常用剂量为（8～48）mg／d，一般治疗剂量的哌罗匹隆治疗男女性精神分裂症病人疗效显著。8mg哌罗匹隆与1mg的利培酮、2mg的氟哌啶醇效价等同。

3.2 改善精神分裂症的认知功能 多项临床研究表明，哌罗匹隆不仅对精神分裂症的阳性症状有效，同时可改善分裂症的阴性症状和认知功能损害。精神分裂症常常伴发认知功能损害，认知功能的损害不利其自知力和社会功能的恢复，对病人的生活质量也有很大的影响。OJIM A等［15］在小鼠动物实验研究中发现，哌罗匹隆可以促进小鼠脑DA的转化、增加脑甘氨酸的含量和调节5－H T含量等。提示哌罗匹隆（治疗剂量）对认知功能有改善作用。但MORI等［16］使用非典型抗精神病药（包括哌罗匹隆）治疗慢性精神分裂症病人77例，治疗4周后，病人的顺时记忆、口头工作记忆和精神症状的改善，利司哌酮对顺时记忆和口头工作记忆改善显著，而奥氮平（olanzapine）对顺时记忆亦改善显著，哌罗匹隆（8～48mg／d）对其也有改善，但停药后顺时记忆损害较前有所加重。因此有关哌罗匹隆对认知功能的改善作用提出了异议。国内尚无文献报道此项研究。

3.3 治疗老年性精神病 国内尚无足够的临床经验资料。国外报道，哌罗匹隆能明显改善老年性精神病人的睡眠和饮食。YA M ASHIT A等报道［17］，原使用传统抗精神病药治疗的老年精神分裂 （平均年龄61.4岁）病人86例，换用非典型抗精神病药（包括哌罗匹隆）治疗8周后，采用Pittsburgh睡眠质量量表（PSQI）对病人的主观睡眠质量进行评估，结果发现病人的主观睡眠质量明显改善，并且年龄愈大，主观睡眠质量改善愈明显，提示非典型抗精神病药（包括哌罗匹隆）可以改善老年精神分裂症病人的睡眠质量。学者研究还发现哌罗匹隆可以改善老年精神疾病病人的拒食行为。国外有报道2例老年人精神分裂症应用哌罗匹隆12mg／d治疗第4天，病人的精神症状明显好转，在6周末，PANSS总分减分率提高50%，阴性症状评分明显降低，未出现明显的药物不良反应，提示治疗剂量的哌罗匹隆对急性期的老年性精神分裂症有效，因例数少，有待进一步验证。

3.4 抑郁症的辅助治疗作用 很多非典型抗精神病药物具有阻断多巴胺2受体及5－H T2受体的功能，是抑郁剂的增效剂［18］。因哌罗匹隆除了阻断5－H T2受体和多巴胺2受体（D2）也是抑郁剂的增效剂。另外哌罗匹隆与其他非典型抗精神病药物不同之处是，哌罗匹隆还是一个5－H T1A受体的激动剂，对改善焦虑和抑郁有效，双重作用下，抗抑郁效果更明显。YOSHINO等［3］使用哌罗匹隆和氟西汀合用对多巴胺释放的影响作了研究，发现单用哌罗匹隆或氟西汀（fluoxetine）可使DA释放比基线水平分别增加270% 和210% ，然而两者合用却可使DA的释放比基线水平增加800%。研究表明哌罗匹隆可通过对5－H T受体的作用而增加氟西汀（fluoxetine）对DA释放量影响，提示哌罗匹隆可作为对氟西汀治疗反应欠佳的抑郁症病人的增效剂。

3.5 治疗其他精神疾病 在某些国家，喹硫平、奥氮平、氯氮平等禁用于糖尿病病人，当老年性精神病谵妄时，由于交感神经功能亢进等原因，血糖往往也会升高，故喹硫平、奥氮平、氯氮平等不宜用于该类谵妄病人的治疗。国外研究使用哌罗匹隆治疗老年性谵妄取得满意效果。提出了哌罗匹隆是躯体疾病伴发精神障碍或器质性谵妄（脑部疾病或躯体疾病所致）或老年性谵妄的首选药物［4，5］。另一项研究提示哌罗匹隆治疗分离性人格障碍有效（国内尚无相关文献报道），对动物的强迫性行为也有效，但尚无治疗强迫症病人的临床资料。作者使用哌罗匹隆治疗甲减所致精神障碍获得满意疗效，无过度镇静的发生。说明由于哌罗匹隆在治疗内分泌疾病所致精神障碍方面有其优越性。

4 不良反应及安全性

临床研究表明哌罗匹隆有很好的安全性和耐受性［1，8～11］。一项临床研究中健康志愿者口服少量哌罗匹隆后，其主要不良反应为嗜睡，嗜睡的程度和剂量呈正相关，未出现EPS和眼球运动障碍，也无血压、心率、呼吸、体温和实验室检查异常。血清催乳素在2mg以上剂量时升高，4mg和8mg时升高程度更加明显，服药1～2h后催乳素水平达到高峰，服药6～8h后恢复正常，致催乳素升高作用轻微；血清TSH、T3、T4、GH、L H 和FSH 无异常变化；心电图无异常变化；脑电图轻度改变与嗜睡有关。文献［1］报道，将原使用的传统抗精神病药换用哌罗匹隆治疗后，分裂症病人其血催乳素水平降低而性激素水平未发生明显变化，提示哌罗匹隆可以逆转由传统抗精神病药引起的催乳素水平升高现象。有的报道哌罗匹隆的不良反应发生率高于齐拉西酮，主要为静坐不能、震颤、肌强直等［19］。较常见（即＞10%）的药物不良反应有：静坐不能、震颤、肌强直、发音障碍、失眠、困倦等EPS等［1］。严重不良反应发生率比较低，如恶性综合征（0.1%～5%）、不随意运动（0.1%～5%）等。国外报道［20］1 例分裂症合并糖尿病病人在使用哌罗匹隆联合利培酮治疗后诱发糖尿病酮症酸中毒。提示糖尿病病人使用哌罗匹隆治疗时，要注意药物的相互作用。哌罗匹隆经肝脏代谢，部分药物经肾排泄，因此肝、肾功能不全的病人慎用。

综上所述，哌罗匹隆是一种作用于5－H T2A、多巴胺D2受体、5－H T1A受体的非典型抗精神病药物，可显著改善精神分裂症病人的阳性症状、阴性症状，对伴发的焦虑抑郁和敌对性有明显的作用，同时可以改善老年精神病病人的睡眠及饮食情况。哌罗匹隆能改善谵妄综合征、分离性人格障碍、抑郁焦虑、强迫症状等［1］。其不良反应轻微，特别是EPS和致催乳素升高作用轻微，病人耐受性良好。

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