论RAS系统降压药物对糖尿病肾病的积极作用

南方医科大学第三附属医院内分泌代谢科 沈洁 陈欢

糖尿病肾病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病严重慢性并发症之一，在欧美等国家已成为透析的第一位原因，也是糖尿病死亡的主要原因之一。糖尿病肾病是多因素作用的结果，其中肾素-血管紧张素系统(RAS)在糖尿病肾病发生、发展中发挥重要作用，且大量研究发现RAS系统的降压药物在糖尿病肾病治疗上具有积极的降压外的肾脏保护作用。因此，了解肾脏病理改变、RAS作用机制、RAS系统降压药物机制及作用，对糖尿病肾病防治具有重要意义。

糖尿病肾病病理改变

1.肾小球结构改变

糖尿病肾病可出现肾小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM)增厚、肾小球系膜增生和系膜基质增多[1]。曾有专家证实1型糖尿病发病1.5～2年后，肾小球已有GBM增厚[3]；通过对23位尿蛋白阳性并GBM增厚患者及45位2型糖尿病患者研究，Fernand[2]同样认为GBM增厚是糖尿病肾病最早出现的病理改变。GBM增厚的同时，肾小球另一特征性改变为肾小球系膜增生和基质增加，此情况一般发生在1型糖尿病起病后5～7年，并随病程逐渐进展为肾小球硬化[3]。此外，近年来大量研究显示，足细胞损伤在糖尿病肾病发生发展中起到关键作用，糖尿病肾病中，足细胞发生足突增宽，同时伴有细胞密度和数目的减少[4]。White等[5]发现，1型糖尿病患者肾组织中足细胞数量减少与蛋白尿之间存在有内在联系。

2.肾小管-间质病理改变

糖尿病肾病早期出现肾小管基底膜增生及肾小管上皮细胞肥大，后期逐渐发生肾小管管腔扩张，肾小管萎缩及肾小管间质纤维化。Morrisey[6]细胞培养研究证明肾小管细胞早期病理改变是肾小管基底膜增生；1型糖尿病患者糖尿病肾病早期可见肾小管基底膜增生，原因之一是近曲小管细胞对Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白等细胞外基质降解减少，而Fuad[7]研究进一步证实了肾小管基底膜增生与Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白等累积有关。另外， Nengaard[8]对糖尿病鼠研究表明肾小管上皮细胞肥大参与肾小管早期病理变化。当病情进展到晚期时，肾脏出现肾小管萎缩及间质纤维化，可能的原因包括上皮间充质转化、细胞外基质沉积。

3.肾脏血管病变

肾脏入球小动脉与出球小动脉内膜下发生大量纤维蛋白原、免疫球蛋白、白蛋白等血浆蛋白渗入，动脉血管壁原有的平滑肌被取代，出现玻璃样变，血管弹性明显减小，导致肾小球血流动力学改变，促进肾小球硬化[2]。另外肾脏微血管同样出现结构改变，肾病早期，微血管内皮细胞增多、肥大，内皮细胞功能受损，导致血栓形成，血管官腔部分或完全闭塞，而后出现微血管瘤[9]。肾脏微血管上述损害直接导致新生血管生成，Nyengaard[10]采用体视觉和病理技术，发现糖尿病鼠的肾脏毛细血管数目、表面积、长度增加，并且认为早期肾脏高灌注、高滤过与毛细血管长度及新生血管有关。

RAS系统激活对肾脏的损害机制

经典的肾素-血管紧张素系统(RAS)通过调节细胞外液体容量、水钠平衡和心血管活性保持各器官灌注。经典RAS激活后，血浆中AngⅡ可以收缩肾小球出球和入球小动脉，使肾小球毛细血管静水压升高，引起系膜细胞收缩，改变肾小球滤过面积和超滤系数，从而影响肾小球血液动力学及大分子物质滤过情况。但随着分子生物学的发展，人们发现除了经典的RAS外，肾脏等组织存在局部RAS，局部RAS被过度激活，同样会引起肾脏的病理生理改变，引起肾小球血液动力学改变、大分子滤过等肾脏损害，其中糖基化产物可以激活局部RAS[11]。RAS系统的生物活性肽为血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ、AngⅡ)，AngⅡ的许多经典生物学作用都是通过血管将张素Ⅱ受体1(AT1R)介导的，AT1在肾脏中分布广泛，出球、入球小动脉，内皮细胞、系膜细胞、足细胞、肾小管上皮细胞就有AT1R的表达。大部分研究证明高血压、高血糖肾脏局部的AngⅡ会增加，进而引起一系列肾脏病理变化。

1.AngⅡ与炎症因子

AngⅡ能够诱导单核细胞活化，促进巨噬细胞和血管平滑肌细胞分泌TGF-β、IL-1、IL-6、IL-8、IFN-γ及单核细胞趋化蛋白1等细胞因子[12]，TGF-β不仅可以抑制小管细胞的增殖并诱导其凋亡，还可诱导小管细胞转分化为肌成纤维细胞[13]，同时可以促进系膜细胞增殖及系膜基质增多[14]。IL-8可趋化并活化多形核白细胞，使其释放溶酶体酶，造成内皮细胞损伤；另有研究发现AngⅡ诱导足细胞产生血管内皮细胞生长因子，增加TGF-β促足细胞脱落或凋亡作用；单核细胞趋化蛋白1亦可以诱导单核细胞趋化和激活单核细胞的双重功能，进一步激化炎症反应[15]，加重肾脏损伤。

2.AngⅡ与细胞外基质

DN肾脏病理改变过程中包括ECM的沉积，ECM的合成增加和降解减少，都可以促进肾小球的进行性硬化，甚至后者的作用更大，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一组Zn2+依赖性蛋白降解酶，在生理状态下，这种酶几乎可以降解所有的ECM，包括Ⅳ型胶原蛋白、Ⅵ型胶原蛋白、层黏连蛋白、纤维连接蛋白等。 AngⅡ可以上调近端小管上皮细胞的金属蛋白酶组织抑制因子，使MMPs生成减少，进而导致细胞外基质降解减少，有报道与蛋白激酶C介导有关[16]。AngⅡ也可上调TGF-β表达，促进各种细胞(系膜细胞、肾小管细胞、上皮细胞、间质成纤维细胞)增生，刺激细胞产生纤溶酶原激活物抑制剂、金属蛋白抑制因子增加，使细胞外基质分解速度下降[17]，导致细胞外基质累积，促进肾小球硬化及肾小管间质纤维化。

3.AngⅡ与细胞内活性氧(ROS)

细胞内活性氧是代谢过程中产生一系列活性氧簇，包括： O2-、H2O2及H2O、 OH等。正常情况下，细胞代谢过程中不断产生有害的氧自由基，但机体的防御体系限制了氧自由基水平及其对细胞的损害，使氧自由基的产生和消除相互平衡。高血糖、高血压会破坏这种平衡，具体机制尚不十分清楚。肾脏的ROS增多部分由RAS的不适当激活所致，Pritmohinder[18]研究报道，延长糖尿病鼠AngⅡ注射时间，肾脏NADPH氧化酶上调，使NADPH氧化而产生氧自由基，而使血管内皮细胞、肾小管上皮细胞、肾小球足细胞损害。Kedziora[19]用ACEI和血管紧张素I型受体拮抗剂处理糖尿病肾病大鼠，发现在未引起血糖变化的情况下，可使肾脏组织内过氧化氢酶和铜、锌超氧化物歧化酶等抗氧化酶水平升高，反证了AngⅡ对机体清除活性氧自由基的影响。

RAS系统降压药物肾脏保护作用

RAS系统降压药物包括两类：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，血管紧张素受体拮抗剂(ARB)。ACEI类药物主要机制是通过与竞争性抑制血管紧张素转换酶I，减少血管紧张素Ⅱ的生成。ARB类药物通过与AT1R结合，阻断AngⅡ与AT1R结合产生的生物效应。

自1977年Ondetti等开发第1个血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)卡托普利以来，到目前已研制了80多个新的衍生物，其中20多个已在世界范围内广泛应用，ACE1分为3类：①巯基类：代表药有卡托普利，通过肾脏代谢；②磷酰基类：以福辛普利为代表，具有肝肾双重消除途径；③羧基类：有依那普利、西拉普利、培哚普利等，主要是通过肾脏代谢，部分通过肝脏代谢。

AT1受体拮抗剂：①联苯四氮唑类，包括氯沙坦(1osartan)、缬沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、伊贝沙坦(irbesartan)等；②非联苯四氮唑类，包括依普罗沙坦(eprosartan)、替米沙坦(telmisartan)。此类药物与AT1R亲和力较高，而对AT2R受体或其他类型受体几乎不结合。

ACEI作用于肾素一血管紧张素系统，通过抑制血管紧张素转化酶，使血管紧张素I向AngⅡ转化减少，减少AngⅡ参与引起的血管收缩作用，降低肾小球球内高压；而ARB则阻断AT1R受体效应引起的血管收缩作用，发挥同样效果；ACEI扩张出球小动脉强于扩张入球小动脉，减少肾小球囊内压，可以改善肾小球率过滤、尿蛋白。Anderson等[20]通过对大鼠肾脏病模型研究发现，ACEI治疗组有降低肾小球毛细血管压及延缓肾脏病进展的作用。Lafayette[21]首先在5/6肾切除模型中证实，氯沙坦可降低肾小球跨毛细血管压，减少尿蛋白。Mackenzie也在5/6肾切除鼠模型中应用坎地沙坦，发现能有效降低系统血压和肾小球毛细血管高压，并缓解蛋白尿。

AngⅡ引起系膜细胞收缩，改变肾小球滤过面积和超滤系数，ACEI及ARB阻断该效应，减少尿蛋白滤过。张承巍等[22]研究表明系膜细胞受AngⅡ刺激时出现收缩。

ACEI与ARB抑制系膜细胞细胞增殖、肥大，减少肾小球细胞外基质蓄积，还可以减少肾小管上皮细胞及足细胞凋亡，防治肾脏损害。

大量研究表明，RAS系统阻断剂可以减少炎症细胞浸润及炎症因子产生，延缓肾小球的纤维化，给予糖尿病大鼠厄贝沙坦干预后，肾脏纤维化明显减轻，且大剂量厄贝沙坦效果尤其显著[23,24]。另有研究发现培哚普利可以通过下调肾脏局部TGF-β表达而改善肾小管基底膜厚度，延缓肾小管细胞的凋亡[25]。接受氯沙处理的大鼠肾脏硬化明显好转，缘于氯沙坦使TGF-β减少，局部金属蛋白酶表达增加，进而加速分解I型及Ⅳ型胶原蛋白，细胞外基质累积减轻[26]。也有研究，予糖尿病大鼠厄贝沙坦干预后，肾脏TGF-β1mRNA的表达显著降低，α3、β1整合素mRNA的表达升高，足细胞密度增加，蛋白尿减少；趋化蛋白1、内皮素、肿瘤坏死因子等细胞因子及炎症因子，减轻各细胞因子、炎症因子相互作用所致的肾脏损害[27]。

RAS系统阻断药物可以使细胞内活性氧产生、清除达到平衡，以免ROS损害肾小球足细胞、内皮细胞及肾小管上皮细胞。Maristela[28]研究证明喹那普利、坎地沙坦可以减少糖尿病肾脏NADPH氧化酶、增加肾小球内皮细胞的一氧化氮合成酶，使细胞内活性氧生成减少，达到肾脏保护作用。Akihiro[29]认为ROS促进糖尿病肾病发展，ARB或ACEI间接抑制NADPH氧化酶，增加得NADPH对肾脏具有保护作用。

RAS降压系统药物临床应用

除大量基础研究外，同样许多临床研究也证实AECI和ARB具有降压外肾脏保护作用，大型的临床研究包括CSG研究、早期糖尿病肾病的IRMA2研究、MARVAL研究以及晚期糖尿病肾病的RENAAL研究、IDNT研究。缘于RAS系统降压药物肾脏保护作用，近年《ADA糖尿病肾病指南》、《NKF肾病指南》、《ASH高血压指南》规定高血压伴糖尿病、糖尿病肾病首选ACEI和ARB降血压，如果ARB或ACEI药物无法达到目标血压时，再联合应用噻嗪类利尿剂或钙离子拮抗剂降血压。

1.糖尿病患者ARB或ACEI的应用

RAS系统降压药物启用时机：《ADA糖尿病肾病指南》、《NKF肾病指南》、《ASH高血压指南》规定糖尿病患者一旦伴有高血压或尿微量白蛋白，即刻选用ACEI或ARB类药物降压，减少尿微量白蛋白，强调早期应用ARB与ACEI类药物，防治肾病进展。《JNC7指南》同时定义糖尿病或肾病患者血压超过130/80mmHg，也为高血压；《ADA糖尿病指南》指出该类患者通过生活干预无法将血压控制在130/80mmHg水平以下，需要开始ACEI或ARB类药物降压，早期开始延缓肾病发生、发展。

《NKF指南》提出：对于正常血压、正常尿蛋白的糖尿病患者，不推荐ACEI或ARB作为糖尿病肾病早期预防用药。有一研究持续了4～5年，为该观点提供了强有力的证据；该研究发现：对于正常血压、正常尿蛋白的1型糖尿病患者，RAS系统阻断药物并不能防止微量白蛋白尿和肾小球硬化(活检评估)的发生[30,31]。

《NKF指南》同时提出：对于血压正常、尿微量白蛋白/肌酐≥30mg/g的患者，仍建议使用ARB或ACEI，尽管关于该方面的研究几乎没有。

2.糖尿病肾病RAS系统降压药物的剂量

降压所用剂量与肾脏保护作用剂量常不同，后者需要的量要大。因为肾脏组织AngⅡ的浓度远大于循环中的浓度，约60～100倍，只有大剂量的RAS阻断药物才可以有效抑制局部AngⅡ的效应。IRMA2[32]研究中尿白蛋白排泄率在厄贝沙坦300mg组显著低于厄贝沙坦组150mg组，说明厄贝沙坦肾脏保护作用具有剂量依赖性，另外，IRMA2研究中，133位患者结束了2年的治疗后，停药1个月观察发现，只有厄贝沙坦300mg组仍然持续降低尿白蛋白排泄率45%，这表明只有大剂量厄贝沙坦具有长期肾脏保护作用。MARVAL研究[33]显示缬沙坦降蛋白尿效应，且成剂量依赖性，缬沙坦160mg(双倍的初始剂量)具有更好的效果。尽管上述研究表明大剂量药物的获益，但是肾脏保护所需的剂量到底是多大，目前尚无统一标准。使用过程中必须遵守逐渐加量原则，并认真选择治疗对象，比如老年人、血容量不足患者、肾功能不全患者。

3.肾功能不全时ARB或ACEI的应用

以前认为CKD患者血清肌酐>265μmol/L(3mg/dl)时即不能应用ACEI及ARB，因为RAS系统降压药扩张出球小动脉，导致肾小球滤过压减小，滤过率下降，血清肌酐因清除减少而升高。然而，2006年侯凡凡[34]等发表的ESBARI试验显示，血清肌酐>265μmol/L时用贝那普利仍能有效延缓肾损害进展，血清肌酐在266～442μmol/L的慢性肾脏病患者仍可产生明显的肾脏保护作用，患者服药后的不良反应亦未明显增加，并证实在密切观察的情况下，血清肌酐升高的患者仍可使用ACEI。尽管如此，但肾脏排钾能力下降，易出现高血钾，临床医生必须监测这些患者的血流动力学参数、肾功能及血电解质。

小 结

RAS系统降压可以抑制AngⅡ效应，起到降压保护靶器官作用，在高血压、心力衰竭、糖尿病、肾病等的治疗中发挥了重要的作用，但各种RAS系统药物的药代动力学各具特点，使用过程注意给药时间、剂量、联合用药、不良反应等情况。

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