从安全性优势看地特胰岛素对患者治疗依从性的影响

上海长征医院内分泌科 石勇铨

近年来，糖尿病患病率在全球快速上升，中国已成为糖尿病患病率增长最快的国家之一。最新流行病学调查研究表明，中国成人糖尿病患病率已高达9.7%[1]，而令人担忧的是血糖达标率却仅为20%[2]。其中，启动胰岛素治疗不及时是影响血糖达标的主要因素之一。

众所周知，糖尿病患者胰岛B细胞功能会随病程进展逐渐衰退。研究证实，早期使用胰岛素不仅可以改善血糖控制，还可保护B细胞功能。但在实际临床工作中，许多医护人员和患者却心存顾虑，担心胰岛素治疗会引起低血糖、体重增加等不良反应，也就是我们所说的心理性胰岛素抵抗(psychological insulin resistance，PIR)。PIR对启动胰岛素治疗、患者治疗中的依从性，以及患者的血糖控制都会产生直接或间接的影响。一项对糖尿病态度、意愿和需求的调查发现，患者在接受治疗的过程中，最担心的是病情恶化、低血糖、体重增加、疾病对家庭生活的影响，以及伴随而来的经济问题[3]。

低血糖是胰岛素降糖治疗中最为常见的不良反应。低血糖的危害很多，如急性低血糖可引起脑水肿；严重低血糖还会导致脑组织不可逆损害甚至死亡；长期慢性低血糖可导致智力下降，加速脑痴呆；发生于老年人的低血糖还容易诱发心律失常、心绞痛、心肌梗死以及脑血管意外等并发症。有时，糖尿病患者为避免低血糖发作，在药物治疗的同时往往采取“防御性进食”，而这种做法进一步导致体重增加，也会增加心血管事件的发生风险。

体重增加也是糖尿病患者胰岛素治疗时需要考虑的重要方面。体重增加不仅会加重机体原有的胰岛素抵抗，对肥胖和超重的2型糖尿病患者来说，进一步的体重增加还会增加患者心血管事件的发生风险和早期死亡危险。此外，体重增加还会对生活质量，甚至心理健康都造成一定的不良影响。

如上所述，低血糖风险和体重是胰岛素治疗中很难避免的两大问题。如何尽可能地减少低血糖风险，减少胰岛素治疗引起的体重增加呢？目前为止，与人胰岛素相比，胰岛素类似物在低血糖发生风险上普遍优于人胰岛素。但在体重增加问题上，胰岛素类似物之间差异显著。地特胰岛素是基础胰岛素类似物，与临床常用的中效基础胰岛素中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)相比，作用时间更长(达24h)，在有效降糖的同时，低血糖风险更小，还具有独特的减少体重增加的优势，使得地特胰岛素成为目前糖尿病治疗中，唯一具有体重优势的胰岛素。

地特胰岛素的药代动力学特点

地特胰岛素是去掉天然胰岛素B链30位的苏氨酸，通过酰化作用在29位赖氨酸上，以共价键连接一个14碳的游离脂肪酸(肉豆蔻酸)侧链而形成[4]。14碳脂肪酸可以增加六聚体的稳定性，以及双六聚体之间的相互作用，有效减慢地特胰岛素在皮下的扩散，从而延缓其在皮下注射部位的吸收。皮下注射后，六聚体在皮下组织逐渐分解为二聚体及胰岛素单体，地特胰岛素单体、二聚体和六聚体均可与皮下组织中的白蛋白可逆性结合，进一步减慢吸收入血的速度；进入血循环后，98%～99%的地特胰岛素与血浆白蛋白可逆性结合，持续发挥延长作用持续时间的效果[5]。此外，地特胰岛素这种与白蛋白结合的特性，也有助于降低药物在体内代谢时的个体间变异性[6]，也是安全有效降糖的重要保证。

地特胰岛素减少低血糖事件风险

越来越多的临床研究证实，和其他基础胰岛素相比，应用地特胰岛素的糖尿病患者发生低血糖的风险更低，尤其是夜间低血糖。

1.地特胰岛素治疗的患者夜间血糖水平

一项以1型糖尿病患者为对象的Meta分析表明，与应用NPH胰岛素的患者(N=810)相比，接受地特胰岛素治疗者(N=1180)其低血糖相对风险下降了22%(P<0.01)[7]。Pieber等纳入320例1型糖尿病患者为期26周的开放性平行研究结果证实，与甘精胰岛素相比，两者在血糖控制方面疗效相似，但地特胰岛素重度及夜间低血糖发生率更低(P<0.05)；持续动态血糖监测的结果显示，地特胰岛素治疗的患者夜间血糖水平更平缓[8]。

PREDICTIVE研究的亚组分析显示，7420例糖尿病患者接受地特胰岛素治疗14周后，糖化血红蛋白(HbA1c)显著降低0.5%，空腹血糖(FPG)下降1.7mmol/L，总体、重度及夜间低血糖事件(分别为25.2事件/患者年，2.2事件/患者年，10事件/患者年)均比治疗前显著降低[9]。在6～18岁儿童青少年1型糖尿病患者中进行的研究显示，地特胰岛素治疗12周后，总体、严重和夜间低血糖的发生率均较基线显著降低，其中总体和夜间低血糖事件分别减少6.89事件/患者年和2.6事件/患者年[10]。

在2型糖尿病患者中进行每日1次注射NPH胰岛素或地特胰岛素的研究结果显示，与NPH胰岛素相比，地特胰岛素可使24h低血糖发生危险降低53%(P=0.019)，使夜间低血糖发生危险降低65%(P=0.031)[11]。

2.地特胰岛素降低低血糖风险的优势与个体内变异性低有关

Heise等研究证实了这一点。在1型糖尿病患者中进行的平行、随机、对照的钳夹试验表明，地特胰岛素、甘精胰岛素和NPH胰岛素个体内变异系数分别为27% 、48% 和68%(P<0.001)[12]。Dornhorst将293例已使用甘精胰岛素或NPH胰岛素的2型糖尿病患者换用地特胰岛素，14周随访观察结果显示：地特胰岛素可显著降低个体内空腹血糖变异性，低血糖事件较NPH组减少81%(P<0.0001)，较甘精胰岛素组减少75%(P<0.01)[13]。另有多项研究表明，在1型和2型糖尿病患者中，与基础胰岛素NPH和甘精胰岛素相比，地特胰岛素均显著降低个体内变异性，从而在保持全天血糖平稳的同时更有效地减少了低血糖风险。

地特胰岛素减少体重增加

UKPDS研究显示，与常规治疗组相比，采用胰岛素或胰岛素促泌剂强化治疗的2型糖尿病患者往往伴随着体重增加，而胰岛素治疗者体重增加较常规治疗更多[14]。研究显示，HbA1c每下降1%，体重增加达2～3kg。体重增加不仅影响血糖达标和胰岛素的应用，还抵消血糖达标带来的部分获益。

1.Meta分析

多项Meta分析结果显示，地特胰岛素能在有效控制血糖的同时，显著减少糖尿病患者的体重增加。一项对12981例2型糖尿病患者的观察性研究显示，从NPH或甘精胰岛素转为地特胰岛素治疗后，不仅血糖控制得到进一步改善，而且患者平均体重分别降低0.7kg和0.5kg(P<0.05)[15]。PREDICTIVE研究也表明，地特胰岛素治疗14周后，患者平均体重显著减轻(-0.7kg，P<0.0001)，其中68%的患者体重未增加或有所减轻，13%的患者体重减轻3kg以上。进一步分析显示，BMI<25kg/m2者体重有轻微增加(+0.55kg)，而BMI≥31kg/m2者体重减轻最多(-1.5kg)[16]。相关回归分析显示，患者体重变化与BMI呈显著负相关(P<0.0001)，这提示地特胰岛素对体重的影响与患者BMI相关，即BMI越大的患者体重降低越多。在动物实验和临床试验中深入开展的研究表明，地特胰岛素的体重优势主要是通过减少内脏脂肪含量而驱动实现的。

2.机制

地特胰岛素减少体重增加的机制目前尚未完全明确，可能与其对中枢神经系统的作用、恢复肝脏和外周胰岛素浓度梯度和减少防御性进食等有关：①地特胰岛素独特的脂肪酸侧链，增加了自身的脂溶性，使其更易通过血脑屏障，增强大脑中胰岛素的应答，从而更有效地发挥胰岛素在下丘脑抑制食欲中枢的作用，减少摄食量，从而减少体重增加；②地特胰岛素易经肝窦进入肝脏，在外周血液的分布较低，可以更好地模拟生理性胰岛素分泌，减轻外周组织过度胰岛素化，进而减少外周脂肪的合成；③地特胰岛素个体内变异性低，具有平坦、可预测的作用曲线，可以显著减少血糖波动，降低低血糖风险，从而减少患者为防止发生低血糖而进行的防御性进食，也有助于减少体重增加[17]。

地特胰岛素提高患者满意度、治疗依从性和生命质量(HRQoL)

地特胰岛素个体变异性小、低血糖风险低和减少体重增加的优势，有助于消除患者及医生对胰岛素的心理抵抗，进而提高治疗依从性，更好地改善血糖控制，提高糖尿病患者的生命质量。

健康生命质量(HRQoL)是指在伤病、医疗干预、老化和社会环境改变等影响下的个人健康状态，以及与其经济、文化背景和价值取向相联系的主观满意度。Shah等进行的研究，评估了在66726例2型糖尿病患者中启动或转换为胰岛素类似物治疗对生命质量的影响。研究中的胰岛素类似物包括地特胰岛素、餐时门冬胰岛素或预混胰岛素类似物(门冬胰岛素30)，研究者同时应用EQ-5D问卷评价HRQoL(分值为 1～100，100分为心目中最好健康状态)。经过24周的治疗，HRQoL评分显著增加了13.8(从基线时的63.4升至77.2，P<0.001)。启动或转换为胰岛素类似物治疗组分值分别增加了15.0 和11.1，24周后各自分值达到77.8 和75.9[18]。该研究表明，起始或转换为胰岛素类似物治疗，可明显提高患者的健康生命质量，增加患者治疗满意度，提高治疗依从性。

总 结

综上所述，低血糖、体重增加等是胰岛素治疗中常见的不良反应。患者的担心，一定程度上延迟了胰岛素的起始治疗。地特胰岛素每日1次皮下注射可实现良好的血糖控制。同时，由于地特胰岛素在体内的个体内变异性低，所以还具有低血糖风险下降(尤其是夜间低血糖风险)的优势。此外，地特胰岛素独特的分子结构，使得地特胰岛素可以显著减少胰岛素治疗引起的体重增加。这些作用特点，有效消除了医师和患者对起始胰岛素治疗的种种顾虑，在改善血糖控制的同时，提高了患者对治疗的满意度和依从性，也使得患者的生活质量得以改善。

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