内源性雌激素水平和女性绝经后发生乳腺癌的关系

李丹丹 张喜平 刘 坚

乳腺癌在世界范围内是女性最常见的恶性肿瘤之一，我国女性乳腺癌的发病率呈现逐渐上升的趋势。近年来，雌激素水平和乳腺癌的关系逐渐受到重视。目前学界已达成共识，女性绝经后使用外源性激素补充疗法会明显增加乳腺癌的发病率。生理情况下绝经后女性体内雌激素水平会随着卵巢功能的丧失而急剧下降，尽管如此，研究者依然观察到了绝经后女性乳腺癌发病率会随着内源性血清雌激素水平的增高而上升，并且提出将绝经后内源性血清雌激素水平作为女性乳腺癌的预测因素之一。

一、绝经后内源性激素水平和乳腺癌关系的临床研究

2002年的女性健康启动研究(WHI)［1］引起了学界对外源性雌激素水平和乳腺癌关系的关注，在WHI及一系列相关研究的基础上，参加2010年美国内分泌学会的专家达成共识［2］，认为外源性雌激素疗法会增加乳腺癌风险。在外源性雌激素和乳腺癌关系被明确的同时，内源性雌激素水平的增高是否会增加乳腺癌的风险这一问题亦逐渐引起重视。美国内源性激素与乳腺癌协作组(EHBCCG)在2002年对既往大规模前瞻性随机对照研究的数据进行荟萃分析［3］，得出高水平内源性激素(包括雌激素以及雄激素)可导致乳腺癌发病率上升的结论。在这些研究中有3项研究尤其引人注意，因为在2002年后，这3项研究的二次报道面诸于世，并且从不同角度讨论激素与乳腺癌的关系(表1)。经过更长期的随访后，这3项研究中的乳腺癌患者较前次报道有所上升，进而增加了结论的可信性。并且，研究者们在长期随访的基础上对数据进行了亚层分析，本文主要考察这3项研究的随访结果，并试图在其基础上得出更明晰的结论。

一般认为乳腺癌的传统危险因素为体重指数、初潮年龄、乳腺癌家族史、初次分娩年龄、经产次数、绝经年龄等，在本文讨论的3项研究中，已将这些危险因素作为控制因素纳入统计分析模型，以排除这些传统危险因素对结果的干扰。在研究开始，采集研究对象的血清样本，然后经过一定的处理在低温下保存，随访结束后取出对其检测雌激素的数值，以比较血清激素水平和后续患乳腺癌的危险关系。另外，内源性雌激素水平为连续性变量，为更好的研究激素水平高低和乳腺癌的关系，研究者们将雌激素水平分为3～4个区间，然后比较不同区间值之间的乳腺癌患病的相对危险比(RR值)。

表1 荟萃分析中进行二次报道的3项研究

1．美国护士健康研究(the nurses'health study):该研究开始于1976年，121700位年龄为30～50岁的美国注册女护士接受了问卷调查。在1989～1990年有32826人捐献了血清样本，其中11169人为绝经后且未接受过激素替代治疗。经过长达数年的随访后，截至1994年，共有156人确诊为乳腺癌，选取各项基线资料与乳腺癌患者接近的未患乳腺癌护士进行1∶2配对研究。Hankinson等［4］1998年对随访数据进行了第1次报道，发现高水平区间总雌二醇、游离雌二醇、生物活性雌二醇(白蛋白结合雌二醇)、雌酮、雌酮硫酸盐与低水平区间的RR值分别为1．91、1．48、1．27、1．96 和 2．25。而截至 2004 年，确诊乳腺癌的患者增加至322人，Missmer等［5］对这些数据进行了第2次报道，发现和低水平相比，高水平总雌二醇、游离雌二醇、性激素结合球蛋白雌二醇(SHBG)、雌酮、雌酮硫酸盐的 RR 值分别为 2．1、1.9、0．8、1．7 和2.4。

2．纽约大学女性健康研究(New York university women's health study):该研究开始于1985～1991年，14291位年龄为33～65岁的健康女性进入队列，其中有7063人为绝经后且未服用激素。经过5．5年的随访，共确诊130名乳腺癌患者，进行1∶2配对后，Toniolo等［7］进行了第一次报道，发现高水平总雌二醇、游离雌二醇、生物活性雌二醇、SHBG、雌酮与低水平的 RR 值分别为 1．8、2．9、2．2、0．32 和 2．5。而截至1998年，乳腺癌患者增加至306人，Zeleniuch等［8］的第二次报道发现和低水平相比，高水平总雌二醇、SHBG、雌酮的 RR 值分别为2．06、0．58 和2．67。

3．美国骨质疏松性骨折研究(study of osteoporotic fractures):该研究的研究对象更为年老，其平均年龄超过70岁，开始于1986～1988年，共有9704人参与。经过3．2年的随访共确诊121位乳腺癌患者，仍旧进行1∶2配对。Cauley等［9］的第一次报道发现高水平总雌二醇、游离雌二醇、生物活性雌二醇、雌酮、雌酮硫酸盐和低水平的 RR 值分别为 2．9、3．1、3．6、1．8和1．8。将随访时间延长至10．5年后，乳腺癌患者增加至272人，Cummings等［10］的第二次报道发现高水平和低水平总雌二醇的RR值为1．8。

二、内源性雌激素水平和乳腺癌关系的几点疑惑

1．高水平雌激素是乳腺癌的原因:回顾性研究曾发现内源性高水平雌激素和乳腺癌的高发病率相关，但是无法明确二者的因果关系，因为这种结果可以解释为高水平雌激素具有致癌性，也可以解释为乳腺癌具有分泌雌激素的功能。前瞻性研究则明确了二者的因果关系，本文考察的3项研究在不同程度上证实高水平雌激素可以导致乳腺癌发病率的升高。对这些研究的另一个疑问是，在采血时的高水平激素是否可能由癌前状态导致?即研究开始时的癌前状态是否可能导致内源性雌激素升高，而这些癌前状态暂时无法用现有手段检测出。

在美国护士健康研究中，Missmer等［5］对1994年以前和1994～1998年期间确诊乳腺癌的患者进行亚组分析，发现在1994～1998年患乳腺癌的群体中，高水平雌激素和乳腺癌发病的相关性更加明显，提示高水平雌激素人群的乳腺癌患病率随着时间的延长而增加。纽约大学女性健康研究的研究者对乳腺癌患者进行亚组分析，将采血和确诊乳腺癌的间隔时间限定在2年以上及5年以上［7，8］，均得出了统一的结论，避免了癌前状态的影响。而在该研究中对部分人群进行第2 次采血后，Toniolo等［7］和 Zeleniuch 等［8］发现两次采血测定的各项激素水平具有较好相关性，且其数值在患病组和对照组均未见明显上升，提示绝经后女性体内内源性雌激素水平不会随着年龄和乳腺癌的发生与否而改变。因此说明，乳腺癌的发生并不会导致雌激素水平显著上升。Missmer、Toniolo和Zeleniuch等［6～10］进行的亚组分析均支持高水平雌激素具有致乳腺癌发生的结论。

目前尚不清楚雌激素导致乳腺癌发生的具体机制和过程，已有较多研究探讨雌激素的致癌作用，倾向于认为雌激素通过基因毒性和雌激素受体介导的细胞增殖引起乳腺癌的发生。Liehr等［11］总结近些年的实验室和临床研究，对雌激素引发乳腺癌的机制做了较好阐述，并且提出了雌激素致乳腺癌的双重途径机制图(图1)。

图1 内源性雌激素导致乳癌发生的机制

2．雌激素的结构形式和乳腺癌的相关性分析:雌激素在体内有多种代谢形式，包括雌二醇和雌酮等，它们之间存在复杂而紧密的生物转化关系，因此很难确定最终是何种结构的雌激素在最终环节引起肿瘤发生。目前的研究焦点集中在雌二醇，因为雌二醇的激素作用最强大，在研究的一开始即引起人们的关注，而且其测定技术较为成熟。已有研究发现，游离雌二醇和生物活性雌二醇可以进入细胞内，因而能够发挥其生物学活性。因此理论上认为游离雌二醇和生物活性雌二醇与乳腺癌的相关性最高。但是本文所观察的3项研究得出的结论并不一致。在美国护士健康研究中，两次报道结果均提示总雌二醇水平和乳腺癌相关性最高［4，5］。而纽约大学女性健康研究［7］和美国骨质疏松性骨折研究［9］则认为游离雌二醇和生物活性雌二醇与乳腺癌相关性最高。这种不一致的结论用干扰因素很难以解释，因为这3项研究样本量均较大，而且采用传统危险因素作为控制，美国护士健康研究更是在两次报道中得出一致性结论。尽管2002年的荟萃分析［3］认为游离雌二醇和生物活性雌二醇与乳腺癌相关性最高，但是其分析的多个研究的结论也并不一致，因此这个问题尚需要进一步研究证实。

SHBG结合雌激素被认为是一种保护因素，各项研究对SHBG结合雌激素的结论较为一致。这可以归结为两种机制:①随着SHBG结合雌二醇水平的升高，游离雌二醇和生物活性雌二醇的水平便会下降，因而减弱后二者的致癌性，Toniolo等［7］的研究支持该机制;②近期发表的关于SHBG的综述认为，SHBG尚可以竞争性拮抗雌激素通道，并且减弱雌激素介导的细胞增殖反应［12］。

研究亦观察到雌酮水平和乳腺癌存在相关性，但是鉴于雌酮和雌二醇之间的生物转换性和血清浓度相关性，目前仍无法确定是雌酮本身具有促肿瘤生长作用，还是经生物过程转换成雌二醇后进而对肿瘤发生产生影响［5］。

三、绝经后雌激素水平和乳腺癌关系的国内研究现状

国内尚无随访研究或病例对照研究探讨绝经后雌激素水平和乳腺癌的关系，目前对雌激素引发乳腺癌的机制研究较多，主要集中在雌激素受体及基因表达等方面。雌激素和乳腺癌发病的机制研究有助于明确雌激素导致乳腺癌发病的具体环节，可以为药物干预提供思路。但是，绝经后内源性雌激素水平和乳腺癌发病的关系仍旧不可忽略，我们可以人为减少外源性雌激素的摄入，却无法控制内源性雌激素的产生。因此，明确绝经后内源性雌激素水平和乳腺癌发病的关系有助于乳腺癌的早期预测。该文讨论的研究均为国外研究，结论尚需国内研究数据的支持。笔者正在进行相关资料的收集与整理工作，希望能提供国内的初步数据，为进一步研究打下基础。

四、内源性雌激素水平对乳腺癌发病的预测价值

近年来，乳腺癌患者治疗后的无复发生存率已经明显提高，但是其早期预测仍存在不足。目前已有学者提出绝经后乳腺癌的预测模型，包括Gail模型和CARE 模型等。这两个模型均由 Gail等［13，14］提出，纳入这些模型的乳腺癌危险因素包括年龄、种族、活产胎数、乳腺癌家族史、异型增生、第一胎生育年龄等，虽然大量临床数据发现该模型具有较好的预测价值，但是它存在明显的统计学缺陷［15］。

绝经后雌激素水平和乳腺癌关系的临床研究提示雌激素水平可以作为乳腺癌预测模型的重要变量之一。Tamimi等［6］在美国护士健康研究中考察雌激素水平和乳腺密度对乳腺癌的联合效应，发现和正常人群相比，乳腺密度和雌激素水平同时增高者的乳腺癌患病率明显上升(RR值高达8．2，95% 可信区间为2．1～32．7)，其中乳腺密度被认为是乳腺癌早期预测的重要影像学指标之一［16］。根据本文3个大规模研究的数据，我们计算出美国绝经后女性的乳腺癌自然发病率为每年0．28% ～0．39%，而根据Tamimi的结论，雌激素水平和乳腺密度同时增高的人群乳腺癌患病率将增加 8．2倍，即每年可高达 2．3% ～3.2%。

当然这仅是单项研究的数据，目前尚无研究将乳腺癌传统预测因素、雌激素水平和乳腺密度联合起来对乳腺癌发病风险进行预测，这还有待于更多的临床数据来建立统计学模型，从而对乳腺癌高危人群进行早期预测、早期干预，以期收获更好的临床疗效。

五、结 语

根据国外的大规模数据研究，已经基本证实以下几点:①绝经后女性内源性雌激素水平和乳腺癌发生率呈正相关;②其中的游离雌二醇和生物活性雌二醇与乳腺癌相关性最高，而SHBG结合雌激素对乳腺癌发生具有保护作用;②雌激素导致乳癌发病上升的病理生理学机制可能为基因毒性和雌激素受体介导的细胞增殖反应。国内尚无相关研究，因此该结论需谨慎移植到国内绝经后女性人群。未来尚需要国内外进一步研究探讨绝经后内源性雌激素水平和乳腺癌发病的关系，在传统危险乳腺癌危险因素的基础上对绝经后乳腺癌高危人群做出早期预测，进而进行早期干预。

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