2型糖尿病并发冠心病患者血清白介素－6浓度的变化及意义

谭洪文，何 茜，徐淑静，杨天和，吴 强

(1．贵州省人民医院心内科，贵州 贵阳 550002;2．贵州省人民医院内分泌科，贵州 贵阳 550002;3．贵阳医学院附属医院内分泌科，贵州 贵阳 550001)

糖尿病是一种常见的内分泌代谢疾病，随着生 活方式的改变和老龄化进程的加速，我国糖尿病的患病率呈快速上升趋势。冠心病(Coronary Heart Disease，CHD)是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的主要大血管并发症，也是T2DM患者死亡的最主要原因。炎症反应在动脉粥样硬化及糖尿病的形成过程中起着一定作用，白介素－6(interleukin－6，IL－6)是一种辅助性多功能致炎因子。它能调节体液和细胞免疫，在炎症和组织损伤中发挥重要作用。本研究检测了2型糖尿病、冠心病及2型糖尿病并发冠心病患者血清IL－6的水平，旨在探讨2型糖尿病并发冠心病患者血清IL－6浓度的变化及意义。

1 资料与方法

1．1 研究对象 选取2010年4月至2011年8月在贵州省人民医院心内科接受冠状动脉造影的患者共150例(男83例，女67例)，T2DM患者均符合1999年WHO糖尿病诊断及分型标准。除外1型糖尿病、各种糖尿病急性并发症、视网膜病变、肾脏病变、感染、有自身免疫性疾病、恶性肿瘤、近6月有手术、外伤史。根据冠状动脉造影结果(经冠脉造影证实至少有一支冠状动脉直径狭窄≥50%正常值判为阳性，诊断CHD，否则为阴性)，将150例患者分为:2型糖尿病组(男25例，女21例;冠状动脉造影结果均阴性);冠心病组(男28例，女24例);2型糖尿病并冠心病组(男30例，女22例)。另入选同期健康体检者50例(男28例，女22例)设为正常对照组。

1．2 研究方法 受试者禁食12 h后于次晨空腹抽取肘静脉血，检测IL－6、空腹血糖(FBG)、尿酸(UA)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL－C)、糖化血红蛋白(HbA1c)，其中5 mL血于室温静置2 h后，1 000 r/min离心20 min，分离血清，取1．5 mL置于－80℃冰箱保存，以同一批号试剂测定血清IL－6。

测定身高、体重，计算体重指数BMI=体质量(kg)/身高(m)2。测量基础收缩压(SBP)、舒张压(DBP)，以休息5min后，用水银柱血压计测量坐位右上肢血压2次(其间间隔2 min)的平均值为准。血清IL－6检测选用美国R＆D Systems公司提供的人IL－6检测试剂盒，采用酶联免疫法(ELISA)进行检测。严格按照说明书进行操作，由芬兰Labsystems Multiskan MS352型酶标仪分析。

根据美国心脏协会所规定的冠状动脉血管图像积分分段评价标准，采用Gensini积分［1］系统评价冠脉病变严重程度:每支血管狭窄≤25%为1分，～50%为2分，～75%为4分，～90%为8分，～99%为16分，100%为32分;根据病变节段乘相应系数:左主干×5，前降支近端×2．5，前降支中端×1．5，回旋支近端 ×2．5，前降支远端、回旋支远端、右冠近中、远端、第1和第2对角支、左室后支均×1，其余的×0．5;Gensini积分= 各冠脉节段狭窄程度积分×对应节段的系数之和。

1．3 统计学方法 数据采用SPSS17．0统计软件包分析处理，数值变量资料均进行正态性检验，正态资料多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用q检验(SNK);两组正态资料间比较采用t检验，以x±s表示;分类变量资料组间比较采用2检验;用logistic回归分析评估T2DM并发CHD的危险因素、双变量相关分析评估IL－6与Gensini积分间的关系。

2 结果

2．1 一般情况比较 各组间年龄、性别构成比、体重指数、吸烟史差异无统计学意义，具有可比性，(见表1)。

表1 一般情况比较

2．2 各组临床指标比较 与对照组相比，T2DM组、CHD组及 T2DM 并发 CHD组 SBP、DBP、UA、TG均升高(P＜0.05);且T2DM并发CHD组TG较T2DM组及CHD组高(P＜0.05);与T2DM组相比，T2DM并发CHD组HbA1c更高(P＜0.05);与CHD组相比，T2DM并发CHD组Gensini积分更高(P ＜0.05)，(见表2)。

2．3 血清IL－6水平比较 与对照组相比，T2DM组、CHD组及T2DM并发CHD组血清IL－6水平均明显升高(依次为 3．65 ±1．52 pg/mL，4．53 ±0.96 pg/mL，4．68 ±1．37 pg/mL，5．73 ±1．26 pg/mL，P＜0.01);T2DM并发CHD组较T2DM组及CHD组亦升高(P＜0.01);而T2DM组、CHD组间差异无统计学意义(P＞0.05)。

表2 各组临床指标比较

2．4 T2DM并发CHD的危险因素分析 以所有T2DM患者为整体，以是否并发CHD为因变量y(是 =1，否 =0)，年龄、性别、吸烟史、BMI、SBP、DBP、FBG、UA、TG、TC、LDL － C、HDL － C、HbA1c、血清IL－6浓度为自变量，进行logistic回归分析，结果显示，仅有HbA1c、IL－6进入回归方程，常数为－21.370，OR值分别为 7.642(P=0.018)、4.062(P=0.005)，二者是2型糖尿病并发冠心病的危险因素。

2．5 IL－6与Gensini积分的相关分析 双变量相关分析显示IL－6与Gensini积分两者存在显著相关关系(r=0.740，P ＜0.01)。

3 讨论

IL－6是一种辅助性多功能细胞因子，能调节体液和细胞免疫，在炎症和组织损伤中发挥重要作用。其广泛表达于活化的B细胞、自然杀伤细胞、骨细胞、静止T细胞、骨骼肌和平滑肌细胞、内皮细胞、纤维细胞、胰岛细胞、小神经胶质细胞等。炎症对T2DM的形成起着一定作用。许多研究表明，T2DM患者血清炎症反应相关因子的浓度升高。本研究显示，与对照组相比，T2DM组血清IL－6水平明显升高(P＜0.01)，与之一致。奥地利Kopp等［2］及美国 Vozarova 等［3］的研究提示血浆 IL －6含量与胰岛素抵抗显著相关。这可能与IL－6促进脂肪分解、抑制糖原合成酶的活性、增加糖原磷酸化酶的活性、抑制肝细胞胰岛素刺激的糖原沉积、降低糖原的合成及增加糖原的分解有关。此外，IL－6还可促进脂质氧化，升高血清游离脂肪酸，抑制脂肪组织脂蛋白脂酶的活性等而对抗胰岛素的作用。

免疫炎症过程与冠状动脉粥样硬化的发病机制亦密切相关［4］。IL－6可能通过以下途径参与冠脉粥样硬化的形成与进展:①促进巨噬细胞表面LDL受体的合成及巨噬细胞对LDL的摄取，加速脂质的沉积，促进粥样斑块的形成;②诱导肝细胞产生血浆纤溶酶原激活物抑制物(PAI)，促进冠脉血栓的形成;③激活巨噬细胞分泌单核细胞趋化蛋白，聚集单核细胞进入血管内皮下参与斑块的形成;④以自分泌的方式刺激血管平滑肌细胞增生;⑤调节黏附分子及其他细胞因子如TNF－α的表达，促进炎症反应，粥样硬化发生过程中，血管内皮的损伤可使TNF－α释放增加，而TNF－α又促进IL－6的释放，二者协同作用，形成免疫复合物沉积于血管内皮形成血栓;⑥诱导肝脏产生急性期反应蛋白，促进血栓形成;⑦刺激基质降解酶的合成，侵蚀斑块内的基质，从而导致斑块不稳定破裂［5］。Nossuli TO［6］等及 Okopien B［7］等的研究表明心肌梗死面积与血浆IL－6含量相关，IL－6可预测冠状动脉病变的严重程度。Nicolas Rodondi等［8］研究证实IL－6可作为心血管事件危险性的预测因子。

本研究显示T2DM并发CHD组血清IL－6浓度较T2DM组及CHD组升高(P＜0.01)，IL－6是2型糖尿病并发冠心病的危险因素，且与Gensini积分存在显著相关关系(r=0.740，P＜0.01)，进一步证实血清IL－6可作为T2DM患者心血管事件危险性的预测因子，并可能为临床预防和治疗此类疾病带来新的思路和依据。

［1］Gensini G G．A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease［J］．Am J Cardiol，1983，51(3):606．

［2］Kopp H P，Kopp C W，Festa A，et al．Impact of weight loss on inflammatory proteins and their association with the insulin resistance syndrome in morbidly obese patients［J］．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23(6):1042－ 1047．

［3］Vozarova B，Weyer C，Hanson K，et al．Circulating interleukin－6 in relation to adiposity，insul－ in action，and insulin secretion［J］．Obes Res，2001，9(7):414 －417．

［4］Szekanecz Z，Kerekes G，Dér H，et a1．Accelerated atherosclerosis in rheumatoid arthritis［J］．Ann N Y Acad Sci，2007，1108:349 －358．

［5］刘晓柳，李光千．白介素－6及其受体与心血管系统的研究进展［J］．细胞与分子免疫学杂志，2009，25(2):189－191．

［6］Nossuli TO，Lakshminarayanan V，Banmgarten G，et a1．A chronic mouse model of myocardial ischemia－reperfusion:essential in cytokine studies［J］．Am J Physiol Heart Circ Physiol，2000，278(4):H1049—1055．

［7］Okopien B，Hyper M，Kowalski J，et a1．A new immunological marker of atherosclerotic injury of arterial wall［J］．Res Commun Mol Pathol Pharmacol，2001，109(34):2412248．

［8］Nicolas Rodondi，Pedro Marques － Vidal，Javed Butler，et a1．Markers of Atherosclerosis and Inflammation for Prediction of Coronary Heart Disease in Older Adults［J］．Am．J．Epidemiol，2010，171(5):540－549．