我院2003－2011年3种抗癫痫药血药浓度监测回顾性分析

贾 暖，孙成春，董玉波

（济南军区总医院药剂科，济南 250031）

我院2003－2011年3种抗癫痫药血药浓度监测回顾性分析

贾 暖＊，孙成春，董玉波

（济南军区总医院药剂科，济南 250031）

目的：为临床合理应用抗癫痫药提供参考。方法：回顾性分析我院2003－2011年3种抗癫痫药（丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠）的血药浓度监测数据。结果：我院抗癫痫药血药浓度监测例数大体呈逐年上升趋势，共监测1 653例次；儿童进行血药浓度监测的例数占总例数的38.05%，除卡马西平组外，偏离有效浓度范围的比例均高于50%。结论：正确地应用治疗药物监测，对提高癫痫治疗的安全性和有效性具有重要指导意义。

抗癫痫药；血药浓度监测；丙戊酸钠；卡马西平；苯妥英钠

癫痫（Epilepsy）是一种由大脑神经元异常放电所引起的以短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病，具有突然发生、反复发作的特点[1]。在全世界大概有5千万人患癫痫，每年因为癫痫而发生的事故所占比例约万分之五至万分之七。药物治疗癫痫已有百余年历史，传统或经典抗癫痫药物主要有丙戊酸钠、苯妥英钠及卡马西平等。由于这些药物药动学过程存在明显的个体差异、治疗窗窄、服药周期长、不良反应多，为保证临床用药安全、合理、有效，需要对其进行血药浓度监测。本文对我院2003年1月－2011年12月的抗癫痫药（丙戊酸钠、卡马西平及苯妥英钠）的监测数据进行回顾性分析，为临床合理用药提供依据和参考。

1 资料来源与方法

1.1 资料

我院2003年1月－2011年12月门诊及住院服用抗癫痫药物（丙戊酸钠、卡马西平及苯妥英钠）的患者1 382例，其中男性902例，女性480例，年龄1～91岁，共计1 653例次，其中，丙戊酸钠1 100例次，卡马西平349例次，苯妥英钠204例次；两药联用者157例，其中109例卡马西平并用丙戊酸钠，30例卡马西平并用苯妥英钠，18例丙戊酸钠并用苯妥英钠；三药联用者57例。

1.2 血药浓度监测方法

采用荧光偏振免疫法（Flurosence polarization immunoassay，FPIA）[2]进行癫痫患者血清中丙戊酸钠、卡马西平及苯妥英钠浓度的测定。3种抗癫痫药物的试剂盒、标准及质控试剂盒均为美国雅培公司生产，并按仪器操作说明进行。

1.3 有效血药浓度的判定标准

依据《中华人民共和国药典·临床用药须知》（2010年版）规定[3]：有效血药浓度丙戊酸钠为50～100 mg·L－1，卡马西平为4～12 mg·L－1，苯妥英钠为10～20 mg·L－1。

1.4 数据分析

建立治疗药物监测（TDM）的Access数据库，对3种抗癫痫药血药浓度结果进行统计、分析。

2 结果

2.1 3种抗癫痫药血药浓度监测结果

血药浓度监测结果按低于、高于及在有效浓度范围内分段后的分布见表1。

表1 抗癫痫药血药浓度监测结果统计Tab 1 Results of blood concentrations monitoring of antiepileptic drugs

2.2 儿童（0～18岁）不同年龄段3种药物达有效血药浓度的患者例数

儿童（0～18岁）不同年龄段3种药物达有效血药浓度的患 者例数统计见表2。

表2 儿童（0～18岁）不同年龄段3种药物达有效血药浓度的患者例数（n）Tab 2 Casenumber of effectiveblood concentration monitoring of 3 kindsof drugs in children（0～18 yearsold）at different ages（n）

2.3 单药治疗和多药联用血药浓度分布情况

单药治疗和多药联用（两药联合及三药联合）血药浓度分布情况见表3（表中，a：合用的两药均在有效范围内；b：合用的三药均在有效范围内；三药联用中有1例为2种药物达到有效血药浓度，且临床疗效不错，故未纳入统计）。

表3 单药治疗和多药联用血药浓度分布情况比较Tab 3 Comparison of the distribution of blood concentrations between single drug treatment and multiple drug treatment

3 讨论

本组数据中，丙戊酸钠的用药频次最高，约占66.55%，卡马西平次之。由于丙戊酸钠具有抗癫痫谱广、起效快、复发率低等优点，在临床被广泛应用。

由表1可知，服用丙戊酸钠的患者在有效浓度范围的比例高于卡马西平和苯妥英钠组，可能与丙戊酸钠的有效浓度的范围大有关。卡马西平达有效率与丙戊酸钠较为接近，但值得注意的是，在卡马西平监测过程中发现，有少数患者的临床疗效与监测结果不符，监测浓度虽低于4 mg·L－1但症状仍能控制，与文献[4]报道一致，这与在药动学过程存在着明显的个体差异有关，由于一些患者蛋白结合率低所致，需要临床医师结合患者的病情及自身的具体情况制订给药方案。苯妥英钠组低于有效浓度的比例高达60.78%，与苯妥英钠体内按非线性药动学清除有关，当一定剂量使肝脏代谢呈饱和时，即使增加很小剂量的本品，也会造成血药浓度不成比例地升高而出现毒性，且其毒性反应与癫痫病的症状难以区分，临床医师在使用时比较谨慎。

儿童是癫痫病的高发人群，从我院的数据中可以看出，儿童抗癫痫药监测例数共计629例，约占总例数的38.05%。如表3所示，丙戊酸钠及苯妥英钠偏离有效浓度的比例均高于50%，除了与儿童的生理特点有关外，可能与儿童的不依从性也有关，儿童的不依从率达12%～35%[5]。有些儿童患者常由于忘服、漏服及应用错误的服用方法而导致体内血药浓度下降。

抗癫痫药应用原则应以单一用药为主，尽量避免不必要的联合用药。在初次诊断为癫痫病的患者中，大约有59%的单一用药就能控制症状，而5%的患者需要联合用药才能很好的控制症状[5]。由表3可见，单一用药1 168例，两药合用157例，三药合用56例。在两药联用中，卡马西平+丙戊酸钠治疗方案最多为109例。联合用药中，在有效血药浓度范围内的有43例，远低于与单一用药（782例）。在抗癫痫药的联合应用中，由于药物相互作用，易引起血药浓度和临床疗效的变化和不稳定。卡马西平为肝酶诱导剂，会使丙戊酸钠的吸收减慢，代谢和消除加快，常规丙戊酸钠剂量可能达不到预期的治疗浓度。苯妥英钠与丙戊酸钠或卡马西平合用后，均能减慢苯妥英钠的吸收代谢和消除，使苯妥英钠的游离比值增大，存在苯妥英钠中毒的危险。在三药联用的病例中，药物相互作用更加复杂，大多数情况只有1种药物在有效浓度范围之内，另外2种药物低于有效血药浓度，给癫痫治疗的疗效评价带来困难。其中不乏有患者服用所谓秘方和含多种抗癫痫药成分的无药物批准文号的中药丸剂，例如，患者娄某，因出现头痛、双侧颞部间断胀痛，走路不稳等症状来院就医，自述在家口服中药治疗癫痫，遂查3种抗癫痫药血药浓度。经检测：丙戊酸钠41.98 mg·L－1、卡马西平0.94 mg·L－1、苯妥英钠7.21 mg·L－1，虽然每单一成分都在有效浓度以下，但合并使用产生协同作用，产生了较严重的不良反应。

在抗癫痫药的监测过程中，TDM监测结果能够迅速确定患者是否达到了期望的药物浓度，帮助临床医师分析缺乏疗效和潜在毒性的原因，已成为临床合理用药的重要手段之一。但是，不能把有效浓度范围作为唯一的衡量标准，癫痫的控制还与癫痫的类型、严重程度、发病年龄等密切相关。因此，临床医师要结合临床症状给患者制订出更合理的给药方案。

[1] 谢军平，林筱青，冯玲玲.4种抗癫痫药物血药浓度监测785例结果分析[J].中国医院药学杂志，2009，29（22）：1 936.

[2] 凌树森.治疗药物监测新理论与新方法[M].北京：中国医药科技出版社，2002：298.

[3] 国家药典委员会.中国药典·临床用药须知（化学药和生物制品卷）[M].北京：人民卫生出版社，2010：27.

[4] 张轶昕，王海良，谢海萍.卡马西平治疗癫痫血药浓度监测及合理用药[J].中国医院药学杂志，2010，13（6）：420.

[5]Modi AC，Guilfoyle SM.Society Behaviour and Epilepsy[M].New York：Nova Science Publishers Inc，2011：175-205.

Retrospective Analysis of Blood Concentration Monitoring for 3 Kinds of Antiepileptic Drugs in Our Hospital from 2003 to 2011

JIA Nuan，SUN Cheng-chun，DONG Yu-bo
（Dept.of Pharmacy，General Hospital of Jinan Military Command，Jinan 250031，China）

OBJECTIVE：To provide reference for rational use of antiepileptic drugs.METHODS：The results of blood concentration monitoring of 3 kinds of antiepileptic drugs（sodium valproate，carbamazepine，phenytoin sodium）in our hospital during 2003－2011 were analyzed retrospectively.RESULTS：The number of monitored cases for antiepileptic drugs had increased in our hospital year by year，with a total of 1 653 cases/times.Children patients accounted for 38.05%of all cases；more than half of drug concentrations monitored fell outside the normal concentration ranges，except for carbamazepine.CONCLUSION：Correct application of drug monitoring is of significance for the safety and effectiveness of epileptic treatment.

Antiepileptic drug；Blood concentration monitoring；Sodium valproate；Carbamazepine；Phenytoin sodium

R971+.6；R969.1

A

1001-0408（2012）30-2827-02

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.30.17

＊主管药师，博士。研究方向：临床药学。电话：0531-51666849。E-mail：n.jia2008@126.com

2011-12-07

2012-01-14）