1例脓毒症合并急性肾衰竭患者使用万古霉素的药学监护

沈艳琳，卜书红

（上海交通大学医学院附属新华医院药剂科，上海200092）

1例脓毒症合并急性肾衰竭患者使用万古霉素的药学监护

沈艳琳＊，卜书红#

（上海交通大学医学院附属新华医院药剂科，上海200092）

目的：探讨临床药师对重症监护病房（ICU）中重症感染患者开展药学监护的方法。方法：临床药师通过药学知识以及测定血药浓度，对1例脓毒症合并急性肾衰竭患者进行万古霉素给药方案的调整。结果：对万古霉素进行血药浓度监测，使其控制在适宜的浓度范围内，则万古霉素在脓毒症合并肾功能衰竭患者中使用是安全而有效的。持续静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）会清除较大部分的万古霉素，故需要提高药物剂量。对重症感染患者，万古霉素谷浓度在15～20µg·mL－1时，抗感染疗效比在10µg·mL－1以下更好。临床药师通过药学监护保证了临床的安全性与有效性，患者治疗过程顺利，病情好转出院。结论：临床药师在重症患者治疗过程中应兼顾疾病、药物与机械治疗间的矛盾，协助医师制订个体化治疗方案。

临床药师；脓毒症；肾衰竭；万古霉素；治疗药物监测

脓毒症是重症监护病房（ICU）的常见疾病，也是引起多脏器功能障碍综合征（MODS）尤其是急性肾损伤（AKI）的常见原因[1]。脓毒症由于是严重感染，需进行足剂量的抗感染治疗；而肾衰竭时为避免肾脏毒性，药物剂量又需控制在适宜的范围。脓毒症合并肾衰竭患者行持续肾脏替代治疗（CRRT）时，由于CRRT对药物清除的增加，使药物的剂量调整变得更为复杂。万古霉素是重症感染患者常用的抗感染药物，抗菌作用强，但治疗窗窄，肾功能不全时容易在体内蓄积，引起肾脏毒性[2]。CRRT可以清除部分万古霉素，又会带来药物治疗剂量不足的风险。因此对重症感染患者在使用万古霉素时进行血药浓度监测，保证浓度在有效安全的范围内显得尤为重要。本文介绍了临床药师对1例脓毒症合并急性肾衰竭患者使用万古霉素期间进行药学监护的全过程，为临床个体化给药提供依据。

1 基本情况

患者，男性，63岁。于入院前1 d无明显诱因下出现右侧肢体偏瘫，后继出现寒战，体温38.7℃。心电图：快速心房颤动。胸部CT：二尖瓣置换术后，心影增大。肺淤血伴感染。心脏彩超：二尖瓣置换术后，左房扩大，三尖瓣轻度返流。急诊给予治疗后体温仍继续上升，最高达40.6℃，并出现神志模糊。血常规：白细胞（WBC）18.2×109·L－1，中性粒细胞百分比（N%）94.5%，C反应蛋白（CRP）＞160 mg·L－1，降钙素原（PCT）＞100 ng·mL－1。心梗三合一升高，脑钠肽原（proBNP）＞35 000 pg·mL－1。乳酸3.2 mmol·L－1。肝肾功能进一步下降，无尿，血压下降。为进一步诊疗，拟“脓毒症、MODS、脑梗塞、二尖瓣换瓣术后”收治入院。

既往病史：患者有高血压病史十余年；10年前曾因胸闷、气促，行二尖瓣置换术；数年前曾因右侧肢体活动障碍就诊，诊断为脑梗塞。

过敏史：青霉素（+）。

2 病程记录

入院第1日，体温39℃。各项感染指标持续升高，血常规：WBC 20×109·L－1，N%95%，CRP＞160 mg·L－1，PCT 176.74 ng·mL－1。乳酸 5.8 mmol·L－1。肝肾功能：血清肌酐（Cr）343µmol·L－1，丙氨酸氨基转移酶（ALT）162 U·L－1。12 h尿量345 mL。患者既往心瓣膜病，曾行人工瓣膜置换术，临床高度怀疑感染性心内膜炎，经验性给予万古霉素1g，ivgtt，q12h并联合亚胺培南/西司他丁钠1 g，ivgtt，q12h抗感染治疗，同时行CRRT治疗，予以持续静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）治疗。

入院第2日，体温平稳，炎症指标有所下降，血常规：WBC 17.31×109·L－1，N%86.8%，CRP 49 mg·L－1，PCT 63.23 ng·mL－1。考虑万古霉素对肾脏的毒副作用，在CRRT期间，给药48 h后抽取血样，监测万古霉素血药浓度。结果，万古霉素谷浓度17.38µg·mL－1、峰浓度41.04µg·mL－1。临床药师判断，该浓度在目标范围内，建议继续维持原剂量治疗，同时关注抗感染疗效和肾功能的变化。

入院第3日，血培养：金黄色葡萄球菌。根据患者的临床症状及病原学依据，增加临床诊断：疑似感染性心内膜炎。考虑由广覆盖的经验治疗降阶梯至针对病原菌的目标治疗，停用亚胺培南/西司他丁钠。

入院第6日，患者神清，体温37.8℃。感染指标有所好转，血常规：WBC 7.91×109·L－1，N%78.9%，CRP 57 mg·L－1，PCT 12.27 ng·mL－1。肾功能：Cr 264.7µmol·L－1，24 h尿量31 mL。proBNP 11 329 pg·mL－1。停止CRRT治疗。由于未行CRRT，万古霉素血药浓度预估会较前提高，造成肾毒性，临床药师建议根据患者肌酐清除率（CrCL）进行剂量调整。患者CrCL为28.57 mL·min－1，根据《热病》，CrCL 10～50 mL·min－1时万古霉素剂量为1 g，q24～96 h[3]。建议万古霉素减量至0.5 g，ivgtt，q12h。第8日早晨达稳态时测得万古霉素血药浓度为：谷浓度9.47µg·mL－1、峰浓度23.04µg·mL－1。

入院第8日，患者神清，体温有所上升，38℃。24 h尿量96 mL。当日再次行CRRT治疗。考虑CRRT对药物的清除会造成药物浓度下降，影响疗效，查阅相关资料，CVVHDF模式下万古霉素的剂量为0.45 g～0.75 g，q12h[4]。药师建议万古霉素加量至0.5 g，ivgtt，q8h。测得血药浓度为：谷浓度8.94µg·mL－1、峰浓度22.77µg·mL－1。

入院第10日，患者体温持续升高，最高达38.4℃。24 h尿量97 mL。考虑患者体温升高、感染未控制与第6日起万古霉素浓度较低有关。谷浓度仍应控制在＞15µg·mL－1的目标范围。当日未行CRRT治疗，根据前次同样未行CRRT时的血药浓度，计算该患者的药动学参数，以目标谷浓度15µg·mL－1计算预估的给药方案，结果为：当给予792 mg，q12h或者432 mg，q8h时可获得15µg·mL－1的目标谷浓度。考虑给药的方便性，药师建议万古霉素给予0.5 g，q8h的剂量，该剂量预估可获得谷浓度17.37µg·mL－1、峰浓度29.3µg·mL－1。观察万古霉素加量后的体温、尿量、感染指标以及肾功能情况。

入院第11～16日，患者体温平稳，24 h尿量持续增多至2 715 mL。炎症指标逐渐降低，血常规：WBC 6.4×109·L－1，N%82.5%，CRP47 mg·L－1。血培养阴性。第13日测得万古霉素实际谷浓度为16.13µg·mL－1，与预估值较符合，继续予以该剂量治疗。

入院第24日，患者体温36.9℃，24 h尿量3 100 mL。万古霉素已用23 d，体征平稳，无赘生物依据，炎症指标好转。停用万古霉素，改用头孢唑林降阶梯治疗。入院第30日转出EICU入普通病房继续治疗。

3 讨论

3.1 万古霉素选用的必要性与安全性

患者入院时为脓毒症休克，在感染灶不明、病原菌不明的情况下经验性给予针对阳性菌和阴性菌的广覆盖抗感染治疗。尽管血培养结果为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌，因患者为重症感染，且临床诊断为感染性心内膜炎故考虑如下：替考拉宁起效慢，不适合重症感染，作为糖肽类的药物，也有一定的肾毒性，且无法监测浓度，故不适合；利奈唑胺可作为脓毒症的替代治疗，但本例患者高度怀疑感染性心内膜炎，利奈唑胺对金黄色葡萄球菌只有抑菌作用，且患者心力衰竭，需控制补液量，故也不适合；本例患者无论从脓毒症还是感染性心内膜炎考虑，使用万古霉素疗效最确切。

尽管患者合并肾衰竭，但是可以通过治疗药物浓度监测，以保证用药的安全性与有效性。本例脓毒症合并肾衰竭患者，经使用万古霉素抗感染治疗后，随着感染的控制，肾功能也逐渐好转，说明当血药浓度控制在合适的范围时，肾衰竭患者使用万古霉素是安全有效的。

3.2 CVVHDF模式对万古霉素清除的影响与剂量调整

万古霉素说明书提示：在肾功能中重度损害时，万古霉素剂量为每3～7日1 000 mg，即每日最大总剂量为330 mg。说明书中透析对药物清除的影响为：血液透析和腹膜透析不能有效清除本药，但有报道表明，血液灌注或血液滤过可提高清除率。本例患者使用的CRRT模式为CVVHDF，通过对流加弥散的原理清除溶质[5]。有研究报道，CVVHDF可清除（76±16.5）%的万古霉素[6]。为了解本例患者CVVHDF模式对万古霉素清除的影响，作者开展了一些初步的实验摸索，检测了滤液中的万古霉素浓度，以了解本例患者行CRRT时对万古霉素的清除情况。

患者此次CRRT期间万古霉素给药量为1 500 mg，滤液中总量1 000.8 mg。以上数据表明，CVVHDF模式22.5 h能清除66.72%的万古霉素，与文献报道基本一致，具体见表1。因此可以认为，行CVVHDF的患者由于被清除了较大部分的药量，需要增加给药剂量。

表1 CRRT超滤液中万古霉素浓度Tab 1 Concentrations of vancomycin in CRRT ultrafiltrate

3.3 万古霉素谷浓度与疗效的关系

患者因脓毒症入院，经验性给予了万古霉素1 g，ivgtt，q12h联合亚胺培南/西司他丁钠的抗感染治疗，监测得万古霉素谷浓度为17.38µg·mL－1，之后患者体征平稳，抗感染治疗显示疗效。第6日患者因未行CRRT，以患者的CrCL给予0.5 g，ivgtt，q12h，稳态时谷浓度为9.47µg·mL－1。第8日，患者再行CRRT治疗，尽管提高了给药剂量至0.5 g，ivgtt，q8h，但由于CRRT对药物的清除，谷浓度下降更多，为8.94µg·mL－1。在第6～10日间，患者的体温升高，感染控制不佳。第10日，在未行CRRT时给予0.5 g，q8h的剂量，得到稳态时的谷浓度为16.13µg·mL－1，之后，患者体温下降至正常。

根据万古霉素药品说明书和《中国国家处方集》的规定，万古霉素使用时应监测血药浓度，谷浓度不应超过10µg·mL－1。根据美国IDSA《万古霉素治疗成人金黄色葡萄球菌感染的治疗监测实践指南（2009）》以及《万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）》要求：万古霉素血药谷浓度临床上应控制在10～20µg·mL－1，至少要保持在10µg·mL－1以上，以避免发生耐药；对复杂性感染，包括由MRSA引起心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、医院获得性肺炎等，万古霉素血药谷浓度应达到15～20µg·mL－1，以保证达到治疗目标和提高临床有效率。通过本例患者在不同阶段的药物浓度对应的抗感染疗效，可以看出，在万古霉素血药谷浓度达到15～20µg·mL－1时的疗效明显优于谷浓度小于10µg·mL－1的疗效。

4 小结

通过对本例患者的药学监护，我们初步可以得到以下结论：（1）对万古霉素进行血药浓度监测，使其控制在适宜的浓度范围内，则万古霉素在脓毒症合并肾功能衰竭患者中使用是安全而有效的；（2）CVVHDF会清除较大部分的万古霉素，故需要提高药物剂量；（3）对重症感染患者，万古霉素谷浓度在15～20µg·mL－1时，抗感染疗效比在10µg·mL－1以下更好。

总之，如何在重症患者治疗过程中兼顾疾病、药物与机械治疗间的矛盾，选择合适的药物剂量，需要临床药师深入掌握药物的特性，通过药学的手段协助医师制订个体化治疗方案[7]。

[1] 何 强，陈江华.脓毒症的急性肾损伤[J].中华肾脏病杂志，2006，22（11）：655.

[2] 朱 曼，郭代红.万古霉素血药浓度监测与临床用药行为分析[J].中国药房，2010，21（14）：1 282.

[3]Jay PS.桑福德抗微生物治疗指南[M].北京：中国协和医科大学出版社，2010：26、189.

[4] Caroline Ashley，Aileen Currie.The Renal Drug Handbook Third Edition[M].UK：Radcliffe，2009：764.

[5] John TD，Peter GB.Handbook of Dialysis[M].北京：人民卫生出版社，2009：25-26、276-277.

[6] DelDot.Vancomycin pharmacokinetics in critically ill patients receiving continuous venovenous haemodiafiltration[J].Br JClin Pharmacol，2004，58（3）：259.

[7] 谭 玲，刘凤琴，孙春华.严重肾功能不全合并感染患者不合理应用万古霉素分析[J].中国药房，2003，14（12）：741.

Pharmaceutical Care for a Patient with Sepsis Complicating with Acute Renal Failure Treated by Vancomycin

SHEN Yan-lin，BU Shu-hong
（Dept.of Pharmacy，The Affiliated Xinhua Hospital of Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China）

OBJECTIVE：To explore the method that clinical pharmacists carry out the pharmaceutical care for patient with severe infection in ICU.METHODS：Based on knowledge of pharmacy and determining plasma concentrations of vancomycin，clinical pharmacist adjusted the vancomycin dosage regimens for a patient with sepsis complicating with acute renal failure.RESULTS：It was safe and efficient to treat the patients suffering from sepsis and renal failure with vancomycin by monitoring the plasma concentration and controlling it in the appropriate range.In order to compensate the loss of vancomycin removed by continuous veno-venous hemodiafiltration（CVVHDF）treatment，the dose must be increased.For severely infected patients，anti-infective efficacy of vancomycin ranged 15～20µg·mL－1was better than under 10µg·mL－1.Clinical pharmacists ensured the clinical safety and efficacy through the pharmaceutical care，and the patient experienced the treatment process smoothly and was improved greatly to leave hospital.CONCLUSIONS：Clinical pharmacists help doctors formulate individual dosage regimens for severe patients，while contradictions among disease，drug and mechanical treatment should be taken into consideration.

Clinical pharmacist；Sepsis；Renal failure；Vancomycin；Therapeutic drug monitoring

R978.1；R969.3

B

1001-0408（2012）30-2790-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.30.03

＊药师。研究方向：临床药学。电话：021-25077154。E-mail：matyilin@163.com

#通讯作者：副主任药师，硕士。研究方向：临床药学。电话：021-25077151。E-mail：sophia5237@126.com

2012-04-02

2012-05-23）

＊药师，硕士。研究方向：临床药学。电话：0591-87878026。E-mail：sanyuzhang@163.com

＃通讯作者：主管药师，硕士。研究方向：抗感染药物临床药学。E-mail：fangjie573@sohu.com