楤木皂苷胶囊成型工艺辅料筛选Δ

翁琰，奚苗苗，潘澄，崔佳，周丹，陆杨，窦芳，文爱东#b（.第四军医大学第一附属医院药剂科，西安 700；.西安力邦医药科技有限责任公司，西安 70076；.陕西中医学院药学院，陕西咸阳708）

楤木皂苷胶囊成型工艺辅料筛选Δ

翁琰1＊，奚苗苗1#a，潘澄2，崔佳3，周丹1，陆杨1，窦芳1，文爱东1#b（1.第四军医大学第一附属医院药剂科，西安 710032；2.西安力邦医药科技有限责任公司，西安 710076；3.陕西中医学院药学院，陕西咸阳712083）

目的：优选楤木皂苷胶囊的成型工艺辅料。方法：以颗粒的成型合格率、吸湿百分率、休止角和堆密度为评价指标，在逐一单个筛选辅料的基础上，筛选出适合制备楤木皂苷胶囊的混合辅料，并考察临界相对湿度（CRH）。结果：微晶纤维素-乳糖（1∶1，m/m）混合辅料制成的颗粒抗潮性能强，流动性好。CRH为78%。结论：所选辅料可用于制备楤木皂苷胶囊。

楤木皂苷胶囊；成型工艺；吸湿率；休止角；堆密度；临界相对湿度

近年来，随着人们生活方式的改变和脂肪摄入的增加，2型糖尿病的发病率呈明显上升趋势，如何防治2型糖尿病已经成为全球瞩目的公共卫生问题。临床常用的2型糖尿病治疗药物仍以化学药物为主，这些药物虽能通过不同机制降低血糖，但难以有效地控制其并发症及改善胰岛素抵抗，甚至具有严重的毒副作用[1]，因而寻找高效、低毒的降糖药仍是医药工作者追求的目标。天然药物尤其是植物药以其毒副作用小、作用温和持久、具有综合治疗作用、可延缓并发症等优点[2]，受到越来越多的关注。

本课题组前期对临床常用的11种富含皂苷的中药进行了抗糖尿病活性筛选。体外试验结果表明，楤木皂苷具有较强的抑制脂质过氧化、抗糖基化、抑制α-淀粉酶和促进胰岛βTC3细胞释放胰岛素的活性[3]；体内实验结果表明，楤木皂苷能显著改善2型糖尿病大鼠氧化损伤并具有一定的降糖作用[4]，提示楤木皂苷是具有潜在应用价值的2型糖尿病治疗药物。笔者将特产于我国中西部秦巴山区的太白楤木（Aralia taibaiensis）中太白楤木皂苷制成胶囊剂，以成型合格率、吸湿率、休止角和堆密度等粉体学数据为评价指标，筛选辅料，确定处方，对其成型工艺进行研究。

1 仪器与试药

DHG-9240A电热恒温鼓风干燥箱（上海一恒科学仪器有限公司）；BS110S万分之一电子天平（北京赛多利斯天平有限公司）；LRH-150B生化培养箱（广东省医疗仪器厂）。

楤木（采自陕西省太白山，经第四军医大学第一附属医院药剂科汤海峰主任药师鉴定为太白楤木A.taibaiensis Z.Z.Wang et H.C.Zheng的根皮）；楤木皂苷浸膏粉（第四军医大学第一附属医院药剂科自制）；淀粉、糊精（药用级，山东洁晶药业有限公司）；Sachelac80乳糖（药用级，德国Meggle公司）；微晶纤维素PH101（药用级，天津爱勒易医药材料有限公司）；羧甲基淀粉钠（药用级，安徽山河药用辅料有限公司）；氯化钠、氯化钾、亚硝酸钠、硝酸钾、溴化钠、浓硫酸等试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 辅料用量的确定

根据文献报道[5]，结合本品的特点，分别选用淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠为填充剂，用于制备楤木皂苷胶囊。取楤木皂苷浸膏粉适量，分别将楤木皂苷浸膏粉与每种辅料以1∶1、1∶3、1∶5、1∶7、1∶9的比例（m/m，以下简称药辅比）混合，用一定浓度的乙醇制软材并湿法制粒，以软材的性质及制粒的难易为指标考察辅料用量。结果，当药辅比为1∶7时，软材黏度适中，制粒容易，因此确定药辅比为1∶7（m/m）。

2.2 乙醇浓度的考察

按药辅比1∶7（m/m）称取楤木皂苷浸膏粉和淀粉适量，混合均匀，分别用95%、90%、85%、80%、75%的乙醇制软材，并湿法制粒，以制成的软材性质、制粒难易、颗粒状态为评价指标，对乙醇浓度进行考察。结果，采用85%乙醇制软材可得到较为理想的颗粒。乙醇浓度对制粒的影响见表1。

表1 乙醇浓度对制粒的影响Tab 1 The effect of alcohol concentration on wet granulation

2.3 单一辅料的筛选

2.3.1 颗粒的制备方法 分别称取过100目筛的5种辅料和楤木皂苷浸膏粉适量，按等量递加的方法配成药辅比1∶7（m/m），混合均匀，用85%乙醇为润湿剂制软材，过40目筛，60℃烘箱干燥5h，40目筛整粒，60目筛筛去细粉，即得40～60目颗粒。

2.3.2 评价指标 （1）成型合格率[6]：颗粒成型合格率为整粒后粒度在40～60目之间的颗粒占总颗粒的比例。制得的40～60目大小的颗粒数量占总颗粒数比例少于50%者，为成型性一般；多于50%者，为成型性好；不到20%者，为成型性差。（2）吸湿百分率[7]：将底部盛有过饱和氯化钠溶液的玻璃干燥器放入25℃的恒温培养箱内24h，此时干燥器内的相对湿度为75%。将称量瓶烘至恒重，冷却后准确称重，分别加入“2.3.1”项下制得的5种颗粒，在底部均匀摊成2mm厚，打开瓶盖于105℃烘约5h至恒重，取出盖塞并置干燥器内，冷却后准确称重，再将瓶盖打开，放于25℃恒温培养箱内保存，定时称量，计算吸湿百分率（吸湿百分率＝（吸湿后药粉重量－吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%）。每个处方平行测定3次，取平均值。（3）休止角[8]：采用固定漏斗法，将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上1cm（H）的高度处，最下一只漏斗出口磨平，小心地将各样品倒入最上的漏斗中，直到形成的圆锥体尖端接触到最下面的漏斗口为止。由坐标纸测出圆锥底部的半径（R），计算休止角（α，tanα＝H/R）。每个处方平行测定 3次，取平均值。休止角＜30°时，颗粒流动性良好；＞40°时流动性不好；休止角＜40°时可直接充填。（4）堆密度[9]：采用量筒法，取一定量药粉，精密称定，置10mL量筒中，手持量筒由5cm的高度垂直落在木板上，反复5次振动后，测定颗粒的容积，计算堆密度（堆密度＝药粉重量/容积）。每个处方平行测定3次，取平均值。

2.3.3 单一辅料筛选结果 将“2.3.1”项下5种处方制得的颗粒用“2.3.2”项下指标分别进行评价，结果见表2。

由表2可知，使用乳糖作辅料时颗粒的成型性较差且细粉较多，而用微晶纤维素，成型性最佳。用羧甲基淀粉钠时，得到的未成型颗粒中有27%（5.65/（5.65+15.19）×100%）均是＞40目的大颗粒，而其他处方所得的未成型颗粒中90%以上都是＜60目的细粉；使用乳糖作辅料时，颗粒的吸湿性最小，使用微晶纤维素或糊精时次之，使用淀粉或羧甲基淀粉钠时吸湿性相对较大；各个辅料制得颗粒的流动性均良好，尤以乳糖为佳，其次为微晶纤维素；各个辅料制得颗粒的堆密度均较好。

根据以上试验结果，并考虑到乳糖虽抗湿性好但成型性差且不适用于糖尿病患者，而微晶纤维素成型性、流动性与吸湿性均较好，但成本相对较高等因素，最终选用微晶纤维素与各方面性质均较佳的糊精或淀粉混合使用作为辅料。

2.4 混合辅料的筛选

称取微晶纤维素、糊精、淀粉适量，以不同比例混合作为辅料，再与药粉等量递加至7∶1（m/m），混合均匀，按“2.3.1”项下方法制备颗粒，用“2.3.2”项下指标评价处方的优劣，结果见表3。

表2 单一辅料不同处方制得颗粒的性质考察结果Tab 2The properties of the granules in different formulations prepared with single excipient

表3 混合辅料不同处方制得颗粒的性质考察结果Tab 3 The properties of the granules in different formulations prepared with mixed excipients

由表3可知，混合辅料中含有糊精的处方与具有相同比例淀粉的处方在成型合格率、堆密度、休止角方面相差不大，但是吸湿性减少相对明显。处方1、2中颗粒的各个指标相近且均较处方3佳，考虑到处方2能最大程度减少微晶纤维素的用量从而降低成本，因此最终选择微晶纤维素与糊精等比例混合作为辅料进行湿法制粒。本品颗粒堆密度为0.5112g·mL－1，结合课题组前期的药效研究结果，选择1号胶囊（0.50mL）进行填充，每粒胶囊内容物定为0.25g。

2.5 颗粒的临界相对湿度（CRH）测定[10]

将按“2.4”项下处方2制备好的颗粒干燥至恒重后，在已恒重的称量瓶底部分别放入厚约2mm的颗粒，准确称重后置于盛有不同浓度硫酸或不同盐的过饱和溶液的干燥容器内（称量瓶打开），于25℃恒温培养箱中保持7d后称量，计算吸湿百分率。平行测定3次，取平均值。以吸湿百分率为纵坐标，相对湿度为横坐标，绘制曲线（见图1），曲线两端的切线交点对应的横坐标即为CRH。此颗粒的CRH约为78%左右。

图1 颗粒的临界相对湿度Fig 1 Critical relative humidity of the granules

3 讨论

对楤木皂苷胶囊成型工艺的研究主要集中在填充剂的选择上。乳糖的流动性和抗湿性较好，但其在人体内会被双糖酶分解成1分子葡萄糖和1分子半乳糖而被机体利用，不适于糖尿病患者服用。考虑到楤木皂苷胶囊的临床适应证，处方中最终没有选用乳糖。以微晶纤维素作为填充剂，能够改善制得颗粒的成型性，增加其流动性和抗湿性，但成本较高。试验结果提示，将所制颗粒各指标较好且成本较低的糊精与微晶纤维素合用可取长补短，在降低成本的同时，还能保证颗粒的成型性、抗湿性、堆密度和流动性。处方最终确定为浸膏粉、微晶纤维素、糊精的比为1.0∶3.5∶3.5（m/m/m）。

CRH是药物吸湿与否的临界值，可以根据它确定生产环境的湿度。由试验结果可知，当相对湿度＜78%时，颗粒的吸湿量变化不明显；当＞78%时，其吸湿量明显增加，故大生产分装过程以及贮藏条件应控制环境相对湿度在78%以下，以防止颗粒严重吸湿而影响产品的质量。

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[2] 苗明三，孙艳红.中药的降糖成分及作用机理[J].河南中医药学刊，2001，17（5）：1.

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Selection of Excipients for Forming Technology ofAralia taibaiensis Saponin Capsules

WENG Yan，XI Miao-miao，ZHOU Dan，LU Yang，DOU Fang，WEN Ai-dong（Dept.of Pharmacy，The First Affiliated Hospital of Fourth Military Medical University，Xi’an 710032，China）
PAN Cheng（Xi’an Libang Pharmaceutical Technology Co.，Ltd.，Xi’an 710076，China）
CUI Jia（College of Pharmacy，Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine，Shaanxi Xianyang 712083，China）

OBJECTIVE：To optimize the excipients for forming technology of Aralia taibaiensis saponin capsules.METHODS：Using the shaping ratio，percentage of moisture absorption，angle of repose and bulk density of the granules as indexes，the suitable mixed excipient of A.taibaiensis capsules was selected through screening single excipient one by one.Critical relative humidity（RH）was studied.RESULTS：The granules made of microcrystalline cellulose and lactose with the proportion of 1∶1（m/m）were moisture-resistant and had a good fluidity.CRH was 78%.CONCLUSION：The excipient in the study can be used for the preparation of A.taibaiensis saponin capsules.

Aralia taibaiensis saponin capsules；Forming technology；Percentage of moisture absorption；Angle of repose；Bulk density；Critical relative humidity

R283；R943

A

1001-0408（2012）35-3291-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.35.09

Δ国家自然科学基金资助项目（81001673）；陕西省“13115”科技创新工程重大科技专项项目（2010ZDKG-62）；陕西省自然科学基础研究计划项目（2010JQ4018）

＊药师，硕士。研究方向：药剂学与药动学。电话：029-84775475-8004。E-mail：mejean12021984@yahoo.com.cn

#a通讯作者：副主任药师。研究方向：药剂学与药理学。电话：029-84775475-8004。E-mail：ximiaomiao@fmmu.edu.cn

#b通讯作者：主任药师，博士。研究方向：药剂学与药动学。电话：029-84773636。E-mail：handsomfish@yahoo.com.cn

2012-02-07

2012-05-22）