原始神经外胚层肿瘤1例报道并文献复习

王 磊，张路遥，徐越超，连国栋，孙 璇，所 剑

（吉林大学白求恩第一医院 胃结直肠外科；吉林 长春130021）

1 病例资料

张文新，男，33岁，无明显诱因出现上腹部不适一个月入院，伴反酸、嗳气，饱胀感，大量进食后可有恶心、呕吐，间断出现黑便，患者自行口服胃乐新后症状略有缓解。随后就诊于我院行胃镜检查提示：十二指肠球部见大量食物残渣，球部后壁见溃疡性肿物堵塞管腔，内镜无法通过以下病变不详，肿物质脆易出血，表面充血，局部活检送病理。胃镜病理回报示：粘膜内可见少许异型细胞浸润，倾向低分化腺癌，建议做免疫组化除外淋巴瘤等。术前行腹部增强CT提示：十二指肠降段可见肠壁限局性增厚，表面欠规整，长约2.2cm，增强扫描明显不均匀强化，局部浆膜层略毛糙，周围脂肪间隙略模糊；门静脉主干周围可见多个结节状软组织密度影，1.0－1.5cm大小，略有强化。患者入院后行剖腹探查术，术中于十二指肠球部后壁可触及一质硬肿物，大小约为2 cm×1cm，故行胰十二指肠切除术。术后病理回报：十二指肠小细胞恶性肿瘤，免疫组化支持原始神经外胚叶肿瘤，侵及十二指肠全层及部分胰腺被膜，切缘均未见肿瘤浸润（见图1）。pTNM：T3N0。免疫组化：Cd99（＋），Ki－67（20%＋），CD20（－），CD3（－），CD34（－），CD56（－），SMA（－），S－100（－），CK（－），Vimentin（＋／－）。患者于术后5个月复查腹部CT提示肝门区结构显示稍欠清晰，局部似见多个结节状软组织影，胰腺下方见不规则形软组织密度影，大小约7.0cm×5.6cm，CT值21～36Hu，与腹膜后血管、左肾静脉及左侧肾上腺分界不清。后行伽马刀治疗，效果欠佳。该患于2011年6月因腹腔广泛转移病逝。

图1 肿瘤组织HE染色10×10

2 讨论

原始神经外胚层肿瘤（primitive neuroectodermal tumors，PNETs）是一种罕见的起源于原始神经管胚基细胞的未分化的高度恶性肿瘤，主要由原始神经上皮构成，具有多向分化的潜能。1918年由Stout首次报道，1973年Hart和Earle正式命名，1993年版修订的WHO中枢神经系统肿瘤的组织学分类中，首次将其列入并归于神经上皮源性胚胎性肿瘤之列［1］。PNET分为中枢型（cPNET）和外周型（pPNET）两类。pPNET是一组由神经嵴衍生的具有多向分化潜能的小圆细胞性肿瘤。发病率低，pPNET仅占肉瘤的1%［2］。其生长迅速，恶性程度高，侵袭性强，病程短，预后差。其发病多以男性患者为主，发病部位较多，可发生于软组织、骨、腹膜后、盆腔、胸膜和肺，以及伴多向分化的色素性神经外胚层瘤等。其特点是：（1）为中枢神经系统肿瘤；（2）主要发生于早龄期；（3）临床表现高度恶性；（4）多发生于大脑半球深部；（5）肉眼界限明显，多伴出血、坏死与囊性变；（6）光镜下由致密深染的小细胞构成，故又称蓝瘤（blue tumor）。核分裂象较多，无特殊排列，至少90%以上的细胞缺少分化特征，但可见到局灶性向神经元和／或神经胶质分化的证据；（7）间叶成分明显。随着免疫组织化学和分子生物学技术的发展，对PNET的认识逐渐清晰，以下几点的提出对PNET的重新认识有重要意义：（1）小圆形肿瘤细胞被纤维组织分隔成小叶；（2）2个以上NSE等神经性标志物阳性；（3）超微结构显示纤维细胞突起、神经分泌颗粒和微管；（4）细胞遗传学异常显示t（11；22），（q23－24；q11－12）；（5）原癌基因的表达，如 N－mys，C－myb，C－est－1等。

2.1 pPNET的病理学特点 pPNET的组织学发生目前认为有3种可能：1）神经嵴细胞；2）原始基质细胞；3）骨髓腔内或普遍存在于软组织内的未定型的间质细胞；组织学形态上，细胞小而幼稚，核分裂易见。瘤细胞的排列方式大多数呈片状、腺泡状和索条状，细胞丰富紧密，可见到数量不等的菊形团样排列趋势，形成典型的Homer－Wright，这一特征被认为是诊断pPNET的重要条件［3］。pPNET的免疫组化CD99和NSE的表达具有较高的特异性，二者的阳性表达均在95%以上，且神经性分化的标志物Syn、CgA、NF和S一100均有不同程度的表达。然而病理诊断pPNET应与下列疾病相鉴别：1）尤文肉瘤（ES）：ES与pPNET临床与形态上难以区别，但免疫组化ES仅呈Vimentin（＋），而pPNET则具有NSE、NF等神经标记阳性的特征；2）横纹肌肉瘤：可见不同发育阶段的横纹肌母细胞，多呈圆形或卵圆形，胞浆少而境界不清，多嗜酸性，可见蝌蚪状、网球拍状细胞，免疫组化myo—DI，myoglobin等阳性；3）神经母细胞瘤：好发于婴幼儿，80%为5岁以下。瘤组织由弥漫成片或片块状排列的淋巴细胞样细胞构成，瘤细胞呈圆形、卵圆形或短梭形。多数肿瘤中可找到假菊形团［4］，中央为纤细的神经纤维微丝，免疫组化 NF、Syn和CgA多数阳性［5］；4）小细胞未分化癌：细胞小，胞浆少，核染色质颗粒细，看不清核膜、核仁，细胞大小不一致，但排列方向有一致性，有成巢倾向，免疫组化CK、CgA和Syn可阳性。

2.2 pPNET的常见影响学特征 ①巨大软组织肿块，常大于5cm，呈分叶状，甚至表现为多个软组织肿块堆积融合，周围脏器受挤压，界限不清，体现其恶性特征。②密度不均匀，因肿块生长迅速，血供不足时内部可发生缺血坏死、囊变，多表现为中心坏死型肿块，或为囊实性包块。易出血，可能与其血供丰富有关，钙化较为少见，即使有，也呈斑点样，部分学者认为可能与瘤内出血液化有关。③呈轻度到显著强化，以分隔样强化为特征，血管多被包绕。该病主要与胃肠道间质肿瘤及淋巴瘤等鉴别：间质瘤好发于中老年，与胃肠壁关系极为密切；而淋巴瘤多位于腹膜后，很少发生液化、坏死、出血及钙化，强化也没有pPNETs显著［6］。

2.3 鉴别诊断：

2.3.1 pPNET与Ewing肉瘤在临床表现、影像特征、病理表现（光镜）十分相似，故对两者的区分十分重要，区分采用Schmidt的诊断标准即至少有两种不同的神经标记的表达（sl00，neuron－specific enolase，neurofilament protein）和（或）可见 H—w（Homer—Wright）菊形团者为PNET，否则为Ewing’S瘤（或骨外Ewing’S瘤）。

2.3.2 胚胎型横纹肌肉瘤（eRMS）偶可见CD99阳性，与PNET鉴别主要通过横纹肌源性标记，特别是MyoDl。

2.3.3 促纤维形成型小圆细胞肿瘤（DSRCT）多发生于胸腹腔浆膜面，多发生于儿童及青年，男性多见，由中心瘤结节及多个种植结节构成，低分化小圆瘤细胞巢周边有增生活跃的促纤维生成性间质，免疫组化显示多向分化，vimentin、desmin、EMA、CK、NSE均可阳性，CgA、CD99也可以阳性表达。

2.3.4 外周神经母细胞瘤80%以上发生于4岁内，易发生浅表淋巴结转移，小圆瘤细胞巢之间有神经纤维分隔，有菊形团形成，免疫组化NSE、Syn、CgA阳性，CD99阴性。

2.4 治疗及预后

因pPNET具有高度恶性和侵袭性，易局部复发和远处转移，转移较快。目前pPNET的治疗主要采取扩大的外科手术切除加大剂量放疗和多种药物联合化疗。全身化学治疗方案多采用KLM法，即环磷酰胺、阿霉素、长春新碱联合静脉化学治疗。近年也有学者加用顺铂。有研究表明，术后放疗、联合化疗可以将5年生存率提高30%。然而pPNET对放疗、化疗的敏感性差异较大。pPNET预后较差，即使治疗后也常发生局部复发或远处转移，最常见的转移部位为肺、脑、肝等部位，并可转移至骨、腹膜后等部位。Paulussen［7］等报道了局限期的PNET的10年无进展生存率（disease—free survival rate，DFS）为50%左右，然而转移性肿瘤预后较差，3年无进展生存率仅为25%。有研究证实PNET患者预后不良的主要因素有发病年龄、肿瘤原发部位、原发肿瘤大小及有无转移。年龄＜14岁、肿瘤原发于非中线部位（肢体、躯干、肾、睾丸、子宫等）、原发肿瘤体积＜20mm3及首发时无转移的患者预后较年龄＞26岁、肿瘤原发于中线部位（鼻腔、脊柱两侧、直肠、心脏及纵隔等）、原发肿瘤直径＞5cm及首发时已有转移的患者预后好［8］。此外，李建雄［9］等人研究表明CD99的表达强度也是判断预后的独立危险因素，CD99表达越强生存期越短，预后越差。

总之，pPNET发生率很低、误诊率高、预后很差，有效的治疗有限，需要进一步研究，提高对其的认识。

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