特非那丁对老年大鼠快速室性心律失常的作用

张 俊 杨 静 (武汉大学基础医学院，湖北 武汉 430000)

快速室性心律失常归属为中医心悸证型，特非那丁作为第二代H1受体阻断剂，较第一代比无中枢镇静作用，临床上被广泛用于各类过敏性疾病。但该类药物在使用中发现有着严重的导致心律失常的不良反应，主要表现为QT间期延长、尖端扭转性室速、心室颤动，临床流行病学发现特非那丁的发生率最高。研究发现〔1，2〕，当特非那丁使用过量时，或患者伴有其他药理离子病理状态，或在合用其他影响特非那丁代谢的药物时容易出现心律失常。从另一个角度看，药物的副作用亦可能作为治疗作用应用。老年群体中室早的发生率相对较高，但特非那丁在器官功能已经逐渐衰退的老年人群中情况如何尚无研究，本文将通过观察不同给药量的特非那丁对老年大鼠室性心律失常防治作用及其对QT间期的影响，并与胺碘酮进行对比分析，了解特非那丁是否可用来防治老年人群室性心律失常，为开发新的抗心律失常药提供更多依据。

1 资料与方法

1.1 实验动物 4月龄的Wistar大鼠120只，雌雄各半，体重150～200 g。室温控制在22℃ ～25℃，相对湿度40% ～55%，分笼饲养，自由饮食。

1.2 药品 特非那丁片：江苏联环药业股份有限公司，生产批号100924，规格60 mg/片。盐酸胺碘酮片：北京嘉林药业股份有效公司，生产批号110319，规格0.2 g/片。乌拉坦：上海科兴商贸有限公司，生产批号T0033，规格500 g/瓶。氯化钡：天津市苏庄化学试剂厂，生产批号：031016。D-半乳糖：上海笛柏化学品技术有限公司，规格500 g/瓶。二甲基亚砜(DMSO)：Sigma公司产品。

1.3 主要仪器 生物机能实验系统(BL-420E)：成都泰盟科技有限公司。

1.4 衰老模型的制造 根据衰老大鼠模型的相关文献报道〔3，4〕，衰老大鼠的造模方法选用浓度为 125 mg·kg－1·d－1的D-半乳糖皮下注射，连续注射42 d，期间大鼠自由采食。

1.5 实验分组 随机分组，每组6只，分别是空白组、DMSO组、特非那丁1组、特非那丁2组、特非那丁3组、特非那丁4组、盐酸胺碘酮1组、盐酸胺碘酮2组、盐酸胺碘酮3组。实验前按照所需浓度配置实验用药，特非那丁溶液使用DMSO作为溶剂配置，所有药物现用现配特非那丁1组：2.7 mg/kg(相当于成人 30 mg/70 kg)，特非那丁 2组：5.4 mg/kg(60 mg/70 kg)，特非那丁3组10.8 mg/kg(120 mg/70 kg)，特非那丁4组21.6 mg/kg(240 mg/70 kg)。胺碘酮1组18 mg/kg(200 mg/70 kg)，2组36 mg/kg(400 mg/70 kg)，3 组 54 mg/kg(600 mg/70 kg)。

1.6 特非那丁对衰老大鼠QT间期的影响 采用乌拉坦腹腔注射麻醉，完全麻醉后，采用多道生理信号采集处理系统记录各组衰老大鼠腹腔注射各药物后的心电图变化情况，空白组和DMSO组大鼠分别腹腔注射0.1 ml/100 g的生理盐和DMSO，其余衰老大鼠分别给予对应浓度的药物进行干预。分别记录给药前、给药后 10、20、30、40、50、60、70、80、90、100 min 的 QTc(校正后Q-T间期，为排除心率对QT间期的影响，本实验以QTc计算)。

1.7 特非那丁对氯化钡致快速室性心律失常的防治作用 将完全麻醉好的衰老大鼠腹腔注射实验药物，剂量、方法同上，给药40 min后暴露大鼠后置小隐静脉，恒速静脉输入3 ml/kg的氯化钡溶液，给药剂量分别是9、15、21 mg/kg，记录各组大鼠的心律失常持续时间。

1.8 统计方法 采用SPSS13.0统计软件，计量资料用s表示。实验组内比较用配对t检验，组间比较用采用单因素方差分析及LSD-t检验。

2 结果

2.1 特非那丁和胺磺酮对QT间期的影响 生理盐水组与DMSO组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。给予不同浓度的特非那丁，衰老大鼠心电图显示剂量依赖性地延长QTc，给药后40 min左右达高峰，与给药前比较，差异显著(P＜0.05)，与生理盐水组和DMSO对照组比较，差异显著(P＜0.05)。特非那丁组随着时间的延长QTc逐渐回落到给药前水平，见图1。腹腔注射盐酸胺碘酮后，衰老大鼠的QTc也呈剂量依赖性延长，给药后40 min左右达高峰，与给药前比较，差异显著(P＜0.05)，与生理盐水组和DMSO对照组比较，差异显著(P＜0.05)，见图 1，图 2。

图1 特非那丁对老年大鼠QT间期的影响

图2 盐酸胺碘酮对老年大鼠QT间期的影响

2.2 特非那丁和盐酸胺磺酮对衰老大鼠室性心动过速的防治作用 2.7 mg/kg的特非那丁可缩短9 mg/kg的氯化钡所致室性心动过速(P＜0.05)，对其他两个剂量导致的心动过速无作用(P＞0.05)。其他三个剂量的特非那丁均能缩短三个不同剂量的氯化钡导致的心动过速，与生理盐水组比较差异显著(P＜0.05)，与特非那丁组比较差异显著(P＜0.05);三个剂量的盐酸胺碘酮同样能缩短三个不同剂量的氯化钡导致的心动过速，与生理盐水组比较差异显著(P＜0.05);在抗21 mg/kg的氯化钡诱导的心律失常上的比较，特非那丁2、3、4组的效果均优于盐酸碘胺酮对照组。见表1，图3。

表1 不同剂量的特非那丁与盐酸胺碘酮对室性心动过速的防治作用( s，n=6)

表1 不同剂量的特非那丁与盐酸胺碘酮对室性心动过速的防治作用( s，n=6)

与空白组比较：1)P＜0.05;与特非那丁1组比较：2)P＜0.05;与特非那丁组比较：3)P＜0.05

7.2±1.4 9.3±2.1 14.2±3.5特非那丁1 4.2±1.21) 9.5±2.3 14.1±2.7特非那丁2 2.7±1.11) 3.2±1.21)2) 4.6±1.71)2)特非那丁3 2.5±1.11) 2.7±1.71)2) 4.4±1.91)2)特非那丁4 2.1±0.91) 2.3±1.41)2) 3.6±1.11)2)胺碘酮1 3.4±1.61) 3.8±2.31)2) 9.1±2.21)2)3)胺碘酮2 3.1±1.31) 3.5±1.61)2) 8.2±2.71)2)3)胺碘酮3 2.2±0.81) 2.7±1.21)2) 5.2±2.91)2)21 mg/kg空白组组别 氯化钡9 mg/kg 氯化钡15 mg/kg 氯化钡

图3 不同剂量的特非那丁与胺碘酮对室性心动过速的防治作用

3 讨论

心悸出自《伤寒论·辨太阳病脉证并治》，简称悸。其重症为怔忡。多因气血虚弱、痰饮内停、气滞血瘀等所致。该病的发作时间的长短也与病因有关，如突然发生的心悸在短时间内很快消失，但易反复发作，则多与心律失常有关。此时应详细追问心悸发作当时患者的主观感觉，如有无心搏过快过慢或不规则的感觉是否伴有意识改变及周围循环障碍，以便做出初步的诊断。临床上快速室性心律失常患者均有心悸症状，依据中医辨证分型有其不同临床表现。其主要表现主症自觉心跳心慌，时作时息，并有善惊易恐，坐卧不安，甚则不能自主。心胆虚怯型兼有气短神疲，惊悸不安，舌淡苔薄，脉细数;心脾两虚型兼有头晕目眩，纳差乏力，失眠多梦，舌淡，脉细弱;水气凌心型兼有心烦少寐，头晕目眩，耳鸣腰酸，遗精盗汗，舌红，脉细数;阴虚火旺型兼有胸闷气短，形寒肢冷，下肢浮肿，舌淡，脉沉细;心脉瘀阻型兼有心痛时作，气短乏力，胸闷，咳痰，舌暗，脉沉细或结代;痰火扰心型兼有心悸时发时止，受惊易作，胸闷烦躁，失眠多梦，口干苦，大便秘结，小便短赤，舌红苔黄腻，脉弦滑，面红目赤，狂躁谵语，痰黄稠。临床对于本病最重要的是心电图检查，且方便快捷，不仅可以发现有无心律失常还可以发现心律失常的性质。若静息时心电图未发现异常可嘱患者适当运动或进行24 h动态心电图监测，对于怀疑有器质性心脏病的患者，为进一步明确病因，还可进行心脏多普勒超声检查以了解心脏病变的性质及严重程度。

研究发现，特非那丁对心律影响的机制是由于其对钾通道、钙通道和钠通道强而持久的阻滞作用〔5～8〕，与常用的一种抗心律失常药物盐酸胺碘酮比较相似，因此特非那丁的副作用亦可作为治疗作用开发成Ⅲ类抗心律失常药应用。

目前临床常用的抗心律失常药物均伴有不同程度的副反应，胺碘酮作为常用药物由于蓄积导致的心脏、肺、甲状腺功能等不良反应而应用受限。此次实验显示特非那丁可显著缩短实验性室性心动过速持续的时间，在延长QTc的效应上不但与胺碘酮一致，而且在大剂量方面具有等效性，说明特非那丁作为抗心律失常药物的研究开发很必要。但特非那丁能否作为弥补抗心律失常药物的不足应用，值得进一步研究。

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