血清肿瘤标志物单项及联合检测在肺癌诊断中的临床价值

方东风 汪德明

肺癌是发病率最高并呈上升趋势的恶性肿瘤［1］，目前肺癌已跃居我国城市人口恶性肿瘤死因的第1位［2］。由于肺癌的起病一般比较隐匿，恶性程度高，因此早期诊断肺癌对于提高疗效有着重要的意义。血清肿瘤标志物检测已应用多年，是早期发现肿瘤的重要途径，并且可以从分子生物学角度对肺癌进行分子诊断、分期和分型［3］。但单个肿瘤标志物检测阳性率不高，我们检测了目前常用的与肺癌有关的癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen，CEA)、糖 类 抗 原 19-9(CA19-9)、糖类抗原125(CA125)、细胞角蛋白19片断(Cytokeratinfragment 19，CYFRA21-1)、神经特异性烯醇化酶(Neuron-specific enolase，NSE)、鳞状细胞抗原(SCC-Ag)6种标志物，并探讨肿瘤标志物的单项和联合检测对肺癌辅助诊断的意义。

1 材料与方法

1.1 一般资料

肺癌组92例，男性61例，女性31例，年龄39～82岁，平均年龄(57±11)岁。非小细胞肺癌76例，其中鳞癌47例，腺癌29例;小细胞肺癌(SCLC)16例。所有病例均有明确的病理诊断，治疗前即做肿瘤标志物联合检测。

肺良性疾病组92例，男性57例，女性35例，年龄30～82岁，平均年龄(60±9)岁。肺炎52例，肺心病29例，肺结核7例，支气管扩张4例。所有病例均经临床和病理检查证实。

正常对照组92例，男性54例，女性38例，年龄28～61岁，平均年龄(46±10)岁，均为本院健康体检者。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 所有研究对象均于清晨抽取空腹静脉血3.0 ml，室温静置20 min，3 500转/min离心10 min，取上清液保存于－20℃冰箱待测。

1.2.2 测定指标方法、仪器及试剂 采用化学发光免疫法测定血清 CEA、CYFRA21-1、CA125、CA19-9、NSE、SCC-Ag含量水平。测定仪器为德国索林全自动化学发光免疫分析仪，均使用配套试剂盒，严格按仪器和试剂盒说明书进行操作。

1.2.3 阳性结果判断 6项肿瘤标志物的血清阳性界值分别以 CEA ＞5.0 ng/ml，CYFRA21-1 ＞3.3 ng/ml，CA125 ＞ 35 U/ml，CA19-9 ＞ 37 U/ml，NSE ＞ 16.3 ng/ml，SCC-Ag ＞1.81 ng/ml判断为阳性。

1.3 统计学处理

所有数据采用SPSS17.0统计软件进行分析，计量数据以均数±标准差(s)表示，两组间均数的比较用t检验，多组间均数的比较用F分析，计数数据采用χ2检验，以P＜0.05表示差异有显著性。

2 结果

2.1 血清肿瘤标志物在正常对照组、肺良性疾病组、肺癌组中含量水平分析

肺癌组中 CEA、CYFRA21-1、CAl25、CAl9-9、NSE及SCC-Ag血清水平较肺良性疾病组和健康体检组明显升高，差异具有统计学意义(P均＜0.05)，其中以血清CEA、CYFRA21-1和CA125的水平升高最显著;肺良性病组和健康体检组比较无明显差异(P＞0.05)，见表 1。

表1 各组血清中肿瘤标志物水平分析(s)

表1 各组血清中肿瘤标志物水平分析(s)

注:*为与正常对照组及肺良性疾病组比较，P＜0.05

检测指标 正常对照组 肺良性疾病组 肺癌组CEA 1.9 ±1.0 3.6 ±1.6 42.6 ±25.8*CYFRA21-1 1.1 ±0.9 2.1 ±1.4 38.2 ±12.5*CA125 15.9 ±5.4 18.8 ±6.3 136.4 ±35.2*CA19-9 11.7 ±5.3 14.8 ±8.6 62.5 ±11.3*NSE 12.4 ±7.7 15.6 ±8.3 27.7 ±9.5*SCC-Ag 0.6 ±0.5 1.4 ±1.5 2.5 ±1.9*

2.2 血清肿瘤标志物在肺癌分型中的阳性率比较

CEA、NSE分别在肺腺癌、小细胞肺癌中高表达，而肺鳞癌中有2项肿瘤标志物CYFRA21-1及SCC-Ag高表达，与腺癌和小细胞癌比较差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

2.3 血清肿瘤标志物单项或联合检测在肺癌诊断中的性能比较

单项检测诊断肺癌，CYFRA21-1的灵敏性最高(58.7%)，CA19-9 的特异性最高(91.8%);而6 项指标联合检测的灵敏性及准确度显著提高，分别达到92.4%和83.7%，与任何单项比较差异均有统计学意义(P ＜0.05)，见表3。

表2 血清中肿瘤标志物在各类肺癌中的阳性率比较(例，%)

表3 肿瘤标志物单测和联检对肺癌诊断性能比较(例，%)

3 讨论

随着分子生物学和免疫学的不断发展，肿瘤标志物检测已成为肺癌诊断和预后判断的1种重要方法［4］，目前确认的具有诊断价值的肿瘤标志物包括:癌胚抗原(CEA)、鳞状细胞癌相关抗原(SCC-Ag)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、糖类抗原125(CA125)、糖类抗原19-9(CA19-9)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)等［5～8］。但单项肿瘤标志物检测的价值有限，我们进一步探讨了多种肿瘤标志物联合检测对于肺癌诊断的临床意义。

CEA检测已被广泛应用于多种肿瘤的辅助诊断，也是最早用于诊断非小细胞肺癌的重要标志物，是最具特异性的癌胚抗原之一，对肺腺癌的阳性预测值较高。在本文中肺癌组血清CEA水平显著高于非癌组，其中腺癌组的阳性率(69.0%)显著高于鳞癌及小细胞肺癌组 (P ＜0.05)。

CYFRA21-1是细胞角蛋白19片段(CK19)，肿瘤细胞溶解或坏死时，激活的蛋白酶可加速细胞角蛋白降解，CYFRA21-1释放入血清，致血中CYFRA21-1含量升高。CYFRA21-1在肺鳞癌中的敏感性明显高于肺腺癌，目前认为CYFRA21-1已成为检测肺鳞癌的首选指标［9］。本文中肺鳞癌组CYFRA21-1阳性率显著高于肺腺癌及小细胞肺癌组(P＜0.05)。

CA125是糖蛋白复合物，主要存在于卵巢癌细胞表面，通常由于细胞间连接和基膜的作用而无法释放入血中，当组织恶变或浸润性肿瘤破坏组织结构时，CA125即释放入血中使血清CA125升高。而且Shitrit等研究证实，血清CA125对肺癌诊断也具有一定的价值［10］。在本文中肺癌组血清CA125水平显著高于非肺癌组(P ＜0.05)。

CA19-9是1种低聚糖类肿瘤相关抗原，是消化道肿瘤的常见标志物，其在胰腺癌中呈高度表达。近年研究发现，CA19-9在肺癌中也有一定表达。有研究报道肺腺癌细胞可直接产生CA19-9。在本文中CA19-9单项检测在肺癌诊断中的特异性最高，为91.8%。

NSE是烯醇化酶的同工酶，是肝糖分解的多肽酶类。有研究表明NSE对于肺小细胞癌诊断的敏感性明显高于其他类型肺癌，而且对血清NSE的检测有助于判断肺癌的组织学类型和分期［11］。本文中SCLC患者血清NSE阳性率，明显高于NSCLC(P＜0.05)。

SCC-Ag最初用做宫颈癌的肿瘤标志物，后来发现SCC-Ag也是肺鳞癌较特异的标志物。本文中肺鳞癌组SCC-Ag阳性率为61.7%，明显高于肺腺癌及小细胞肺癌组(P ＜0.05)。

上述各项血清肿瘤标志物的检测均可用于肺癌的早期诊断、病理分型、预后判断等。有研究发现可通过NSE与CYFRA21-1(N/C)的比值来预测病理类型［12］。

因考虑到肺癌组织来源的复杂性，肿瘤抗原表达具有异质性，肿瘤细胞生物学行为的多样化和治疗过程中异质化的可能，单一肿瘤标志物往往具有一定的局限性，目前倾向于多种肿瘤标志物联合检测，以提高诊断的敏感性和准确度。本文中6种肿瘤标志物联合检测，其敏感性(92.4%)和准确度(83.7%)均较单一检测明显提高(P＜0.05)。

因此，多项肿瘤标志物联合检测，在肺癌的早期诊断、估计预后、复发及转移等方面都具有重要的临床价值，且检测方便，患者负担轻，应进一步推广应用。

［1］SPIRA A，ETTINGER D S.Multidisciplinary management of lung cancer〔J〕.N Engl J Med，2004，350(4):379.

［2］毛友生，高燕宁，赫 捷，等.肺癌分子生物学特性与转移和预后的关系〔J〕.中华肿瘤杂志，2006，8(8):632.

［3］卫 军，刘士远.肺癌筛查方法及其评价〔J〕.中华肿瘤防治杂志，2006，13(17):1.

［4］Scc-Ag、CA19-9、CEA联合测定对肺癌临床诊断的价值〔J〕.实用癌症杂志，2001，16(2):168.

［5］KASPRZAK A，ZABEL M，BICZYSKO W，et al.Selected markers(chromogranin A，neurn-specific enolase，synaptophysin，protein gene product 9.5)in diagnosis tumours〔J〕.Pol J Pathol，2007，58(1):23.

［6］Chern GA，Gha TG，Huang CC，et al.Proteomic It nalysis of lung adenocarcinoma:identification of a highly expressed set of Proteins in turmors〔J〕.Clin Cancer Res，2002，8(7):2298.

［7］Plavec G，Ninkovic M，Kozlovacki G，et al.Tumor markers in pleural effusions in bronchogenic carcinoma and tuberculosis〔J〕.Vojnosanit Pregl，2002，59(1):23.

［8］潘锵荣，张 行，许则丰，等.肺癌患者外周血CK19 mRNA、CEA、NSE、TPA 联合检测的意义〔J〕.癌症，2002，21(2):196.

［9］Ando S，Kimura H，Lwai N，et al.Optimal combination of seven tumor markers in prediction of advanced stage at frist examination of patients with non-small cell lung cancer〔J〕.Anticancer Ros，2001，21(4B):3085.

［10］Shitrit D，Zingerman B，Shitflt AB，et al.Diagnostic value of Cyfra21-1，CEA，CA19-9，CA15-3，and CA125 assays in pleural effusiorm:analysis of 116 cases and review of the literature〔J〕.Oncologist，2005，10(7):501.

［11］曾显声，周燕斌.肺癌血清肿瘤标志物的研究现状〔J〕.国际内科学杂志，2007，34(2):73.

［12］Niklinski J，Furman M，Burzyowski T.Preoperative CYFRA21-1 level asprognostic in resected primary squarnous cell lung cancer〔J〕.B J Cancer，1996，74(2):956.