氟伐他汀对脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块及血清超敏C反应蛋白的影响

张淑敏 窦萍 尹建华

1.河北省唐山钢铁集团有限责任公司医院神经内科，河北唐山 063020；

2.河北省唐山钢铁集团有限责任公司医院超声科，河北唐山 063020

氟伐他汀对脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块及血清超敏C反应蛋白的影响

张淑敏1窦萍2尹建华1

1.河北省唐山钢铁集团有限责任公司医院神经内科，河北唐山 063020；

2.河北省唐山钢铁集团有限责任公司医院超声科，河北唐山 063020

目的探讨氟伐他汀对脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块及血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）的影响。方法选取2011年1～12月我院收治的脑梗死患者109例，随机分为对照组（54例）和研究组（55例），对照组给予脑梗死常规治疗，研究组在此基础上给予氟伐他汀40mg，每晚1次，口服，连用6个月为1个疗程。分别于治疗前、后行颈动脉彩色多普勒超声检查，检测颈动脉内膜-中膜厚度（intima-media thickness，IMT）及颈动脉粥样硬化斑块，并计算斑块数目的变化；采用全自动生化分析仪检测血清中hs-CRP水平。结果治疗6个月后研究组颈动脉IMT较治疗前明显降低，不稳定斑块数明显减少，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后研究组hs-CRP浓度较对照组明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论氟伐他汀能降低颈动脉IMT和减少粥样硬化斑块的数目，具有稳定斑块的作用，能够降低患者的hs-CRP水平，在脑梗死的治疗及预防中具有重要意义。

氟伐他汀；脑梗死；颈动脉斑块；超敏C反应蛋白

颈动脉粥样硬化是急性脑梗死的常见病因，颈动脉粥样硬化性不稳定斑块及在此基础上的血栓形成是导致脑梗死的重要机制，而作为炎性标志物的C反应蛋白（CRP）对斑块形成、破裂起到关键作用。国内外研究发现，他汀类药物不仅具有降脂作用，还具有抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能、稳定斑块的作用。本研究通过观察氟伐他汀对颈动脉粥样硬化斑块、超敏C反应蛋白（hs-CRP）的影响，探讨其在脑梗死治疗中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年1～12月我院收治的脑梗死患者109例，发病3 d内入院，均符合1995年第四届全国脑血管病学术会议制订的动脉粥样硬化脑梗死诊断标准[1]，经CT和（或）MRI确诊为脑梗死。本研究经医院伦理委员会批准，且所有患者均知情同意。所有研究对象均排除近4周急性心肌梗死、感染性疾病、风湿性疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、肝肾功能不全、外周血管疾病、心力衰竭、严重胃肠疾病或者有胃肠手术史可能影响药物吸收者、对他汀类药物过敏者、应用炎症和（或）免疫抑制剂者。其中男63例，女46例，年龄45～79岁，将其随机分为对照组和研究组，对照组54例，研究组55例，两组神经功能缺损评分、梗死范围等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组采用抗血小板聚集药物拜阿司匹林（拜耳公司生产）100mg/d、控制血糖及血压、疏通血管、保护脑细胞、非他汀类降血脂药物降血脂、康复理疗，必要时用甘露醇脱水治疗。治疗组在对照组治疗的基础上加用氟伐他汀（北京诺华制药有限公司生产）40mg/d，睡前口服，连用6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 颈动脉超声检查所有患者分别于治疗前及治疗后6个月进行颈部血管超声检查，均由同一位超声诊断医师操作，应用美国惠普公司生产的5500型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率7～12 MHz，患者取平卧位，下颌部略抬起，头部偏向检查对侧，以充分暴露视野。依次检查双侧颈总动脉、分叉处、颈内及颈外动脉颅外段，详细记录斑块位置、数量及回声特点，评估管腔狭窄程度，内膜至中层厚度（IMT）≥1.0mm且≤1.2mm为内膜增厚，IMT＞1.2mm为斑块形成[2]。根据斑块反射声波所表现的声学特点分为①不稳定斑块：斑块突出于管腔内，呈均匀低回声或混合性回声，不伴有声影；②稳定斑块：斑块呈强回声，可伴有明显声影。各组观测指标：①颈动脉内膜至中层厚度变化；②颈动脉不稳定斑块及稳定斑块数量变化情况。

1.3.2 血清hs-CRP测定于入院次日清晨及治疗后1、6个月各抽取空腹静脉血3mL，采用免疫比浊法测定血浆中hs-CRP水平，试剂盒由北京利德曼公司提供，严格按照试剂盒说明书操作，正常值为≤5mg/L。

1.4 统计学方法

应用SPSS10.0进行分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后颈动脉IMT的比较

两组治疗前颈动脉IMT比较差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组治疗前后颈动脉IMT比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后研究组颈动脉IMT较治疗前明显降低（P＜0.05），与对照组治疗后比较，差异亦有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后颈动脉IMT的比较（±s，mm）

表1 两组治疗前后颈动脉IMT的比较（±s，mm）

注：与同组治疗前比较，▲P＜0.05；与对照组比较，*P＜0.05

组别例数治疗前治疗后对照组研究组54 55 1.42±0.13 1.48±0.15 1.40±0.15 1.16±0.13▲*

2.2 两组治疗前后颈动脉斑块数目的比较

两组治疗前的斑块数、不稳定斑块数相比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6个月后，对照组不稳定斑块、稳定斑块数量与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组的不稳定斑块数、斑块数量明显减少，差异有统计学意义（P＜0.05），与对照组治疗后比较，差异亦有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后颈动脉斑块数目的变化（个）

2.3 两组治疗前后hs-CRP水平比较

两组治疗前hs-CRP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后研究组hs-CRP浓度较对照组明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后血清hs-CRP水平比较（±s，mg/L）

表3 两组治疗前后血清hs-CRP水平比较（±s，mg/L）

注：与对照组比较，*P＜0.05

组别例数治疗前治疗后1个月6个月对照组研究组54 55 8.8±0.5 8.6±0.4 6.9±0.6 4.8±0.5* 5.4±0.5 3.2±0.3*

2.4 不良反应

治疗后，研究组出现轻度肝功能异常3例（加用保肝药物治疗后恢复正常）。

3 讨论

颈动脉粥样硬化是缺血性脑卒中的独立危险因素，近年认为颈动脉粥样硬化性不稳定斑块及在此基础上的血栓形成是导致脑梗死的重要机制。Kitamura等[3]报道颈内动脉存在粥样斑块发生脑梗死危险是颈内动脉不伴粥样斑块者的3倍，存在不稳定斑块者发生脑梗死的危险增加。一般而言，稳定斑块由于表面钙化，不易破裂、脱落，相对发生脑梗死的机会少，且症状轻；而不稳定斑块易破裂、出血及形成血栓，是脑梗死的重要栓子来源，常反复发生脑梗死[4]。近年来大量研究证实，炎症以及炎性血清标志物在动脉硬化的发生、发展过程中及动脉硬化斑块由稳定性向不稳定性发展上起着极为重要的作用，与脑梗死的发生密切相关。CRP是机体在炎症或组织损伤时由肝脏合成的一种急性时相蛋白，其水平高低可反映机体炎症活动的程度，是机体非特异性炎症反应的敏感标志物之一，它同时可以损伤血管内皮，导致斑块破裂，引发脑卒中。Black等[5]研究发现，血清hs-CRP水平反映了体内炎症反应的强度，过强的缺血性脑卒中的炎症反应，可导致缺血区梗死范围的扩大加重脑组织的损伤。hs-CRP不仅可作为组织受损伤后产生的一种非特异性、普遍存在的反应蛋白，而且直接参与了脂质过氧化、内皮细胞功能失常、动脉炎性反应等一系列病理过程。因此，若能阻断动脉粥样斑块及其周围的炎性反应和脂质过氧化，恢复内皮细胞功能，可使斑块趋于稳定，避免卒中的发生。

近年研究发现，他汀类药物除具有调脂作用之外，还有抗炎、抗氧化等多效性作用，能有效改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌细胞增殖，抑制血小板血栓形成，稳定斑块[6]，或缩小斑块，减少斑块表面溃疡，减少炎症反应和巨噬细胞，逆转颈动脉斑块[7]。他汀类调脂药物是目前已知能通过巨噬细胞发挥抗炎效应降低hs-CRP水平的药物[8]，但是以脑梗死患者为研究对象的报道很少。近年的基础和临床研究均提示，他汀类药物可以通过减轻炎症反应、改善内皮细胞功能等来阻止斑块形成并稳定斑块[9-10]，但其机制尚未完全明了。他汀类药物能够抑制内源性胆固醇的合成，临床上对降低总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）作用明显，也能降低三酰甘油，还具有升高高密度脂蛋白和保护脑及血管内膜的作用，因此能延缓、逆转颈动脉粥样硬化，并增强斑块的稳定性。氟伐他汀是一个全合成的降胆固醇药物，为羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可将HMG-CoA转化为3-甲基-3，5-二羟戊酸。本品的作用部位在肝脏，能抑制内源性胆固醇的合成，降低肝细胞内胆固醇的含量，刺激LDL受体的合成，提高LDL微粒的摄取，降低血浆总胆固醇浓度。但他汀类药对斑块的稳定作用不能仅仅以降低LDL水平来解释，其对斑块的稳定作用超越降脂效应[11]。

本研究结果显示，应用氟伐他汀连续治疗6个月，与对照组比较，研究组颈动脉IMT较治疗前明显降低，研究组不稳定斑块数显著降低，研究组hs-CRP浓度明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），表明氟伐他汀能显著降低hs-CRP，具有良好的抗炎作用，能改善血管内皮细胞功能，阻止脂质过氧化损伤，从而使不稳定性斑块转为稳定性，预防血栓形成。本研究使用常规剂量的氟伐他汀（40 mg/d）治疗6个月后未见肾损害、肌源性损害、脑出血等严重不良反应出现，仅3例出现轻度转氨酶升高，加用保肝药物治疗后恢复正常，说明常规剂量的氟伐他汀治疗是安全的，不良反应轻而少，耐受性好。

综上所述，氟伐他汀可以安全、有效地降低hs-CRP水平，改善动脉粥样硬化斑块，应尽早在脑梗死高危人群中使用他汀类药物，能有效预防脑梗死的发生，改善脑梗死患者的预后。

[1]中华医学会第四次脑血管病学术会议.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29（6）：379-380.

[2]智光.冠心病超声诊断学[M].北京：人民军医出版社，2001：131-132.

[3]Kitamura A，Iso H，Imano H,et al.Carotid intima-media thickness and plaque characteristicsasa risk factor forstroke in Japaneseelderlymen[J]. Stroke，2004，35：2788-2794.

[4]林玲，罗燕，彭玉兰，等.彩色多普勒超声对脑梗死患者颈动脉病变的研究[J].中华老年心脑血管病杂志，2005，7（3）：175-177.

[5]Black GJ，Ridker PM.Novel clinicalmarkers of vascular wall inflammation[J].Circ Res，2001，89（9）：763-771.

[6]王慧捷.高敏C反应蛋白含量在急性脑梗死患者中的临床意义[J].中华老年心脑血管病杂志，2007，9：568.

[7]夏菁，周维智，刘晓红.阿托伐他汀治疗脑梗死患者颈动脉斑块的效果与年龄关系探讨[J].脑与神经疾病杂志，2010，18：132-134.

[8]Lee KT，LaiWT，Chu CS，et al.Effect of withdrawal of statin on C-reactive protein[J].Cardiology，2004，102：166-170.

[9]Jain MK，Ridker PM.Anti-inflammatory effects of statins：clinical evidenceand basicmechanisms[J].NatRev Drug Discov，2005，4（12）：977-987.

[10]王彦阔，孙丽萍，张敏，等.他汀类药物对动脉粥样硬化性脑梗死二级预防的研究[J].中国实用神经疾病杂志，2009，12（15）：38-40.

[11]尤群生.阿托伐他汀对急性脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块及脑血流指标的影响[J].中国临床实用医学，2010，4：140-141.

Effect of Fluvastatin on carotid artery atherosclerotic plaque and serum high sensitivity C-reactive protein of patientsw ith cerebral infarction

ZHANG Shumin1 DOU Ping2 YIN Jianhua1
1.Department of Neurology,Tangshan Steel and Iron Group Company Limited Hospital,Hebei Province,Tangshan 063020,China;2.Department of Ultrasound,Tangshan Steel and Iron Group Company Limited Hospital,Hebei Province, Tangshan 063020,China

ObjectiveTo investigate the effect of Fluvastatin on carotid artery atherosclerotic plaque and serum high sensitivity C-reactive protein(hs-CRP)of patients with cerebral infarction.Methods109 cases of patientswith cerebral infarction in our hospital from January 2011 to December 2011 were selected and randomly divided into the control group (54 cases)and the study group(55 cases).The control group was given conventional treatment of cerebral infarction.Based on this treatment,40 mg Fluvastatin was added to each patient of the study group every night for sixmonths in one course of treatment.Respectively,the examination of carotid color Doppler ultrasound was used to test the carotid artery intimamedia thickness(IMT),the carotid artery atherosclerotic plaques and the patch number change before and after the treatment.Meanwhile,the serum high sensitivity CRP levelswere detected by the automatic biochemical analyzer.ResultsAfter 6 months of treatment,both the carotid IMT and the number of the unstable plaqu of the patients in the study group were significantly decreased(P＜0.05).Compared to the control group,hs-CRP concentration of the study group reduced markedly(P＜0.05).ConclusionFluvastatin can reduce the thickness of carotid IMT,the number of atherosclerotic plaque and the patient's serum high sensitivity CRP levels,and this reagent also has the effect of plaque stability.Altogether Fluvastatin plays a significant role in the treatment and prevention of cerebral infarction.

Fluvastatin;Cerebral infarction;Carotid plaque;High sensitivity C-reactive protein

R743.32

A

1673-7210（2012）11（c）-0074-03

河北省唐山市科技局科学技术研究与发展课题（项目名称：颈动脉粥样斑块及血清超敏CRP与急性脑梗死发病机制关系的研究；项目编号：08130202C）。

张淑敏（1970.5-），女，神经内科副主任医师，主要从事脑血管病的预防及临床诊治工作。

2012-08-17 本文编辑：张瑜杰）