阴离子交换法从辐照后的Ni靶中分离64Cu

陈玉清，梁积新，李 光，邓雪松，乔来成，沈亦佳，刘玉平，姜 华，李桂群

（原子高科股份有限公司，北京 102413）

64Cu（T1／2＝12.7h）是一种非常重要的医用放射性核素，既进行β＋衰变，也进行β－衰变与电子俘获，可以利用其β＋射线进行PET 显像，也可以利用其β－射线进行肿瘤放射治疗。64Cu标记药物可以用于血池与心肌显像、乏氧显像、炎症显像、肿瘤显像与治疗等［1］。

64Cu既可以用核反应堆生产，也可以经加速器制备。近年来，一些研究者以富集64Ni为靶材，在小型医用加速器上通过核反应64Ni（p，n）64Cu，经化学分离后可以得到无载体的64Cu［2－3］，因其简便易操作而成为了研究人员的首选。

使用质子回旋加速器制备64Cu 时，一般以富集64Ni为靶材，对靶件进行辐照、冷却和溶靶后，溶靶液中除了64Cu外，还有大量64Ni以及痕量的55，61Co［4－5］。放射性药物尤其是放射性金属核素标记的多肽与单抗类药物的制备，通常要求高比活度的放射性核素。为了得到能够用于各类标记药物、符合医用要求的64Cu，需要进行64Cu的分离纯化。用于分离放射性Ni、Cu和Co的方法有很多，比如沉淀法、萃取法、电化学法和离子交换法等，但无载体64Cu 的获得常采用离子交换法［6－7］。在浓盐酸介质中，Cu和Co均以络阴离子（MClx2－x）形式存在［8］，因而大多使用阴离子交换法分离纯化，得到无载体的64Cu。英国已有研究者［9］实现了阴离子交换法分离纯化64Cu的自动化。

本研究拟建立从C－30质子回旋加速器辐照后的Ni靶中提取64Cu的方法，并采用阴离子交换法实现64Cu与Ni、Co的分离，以期得到无载体的正电子核素64Cu。

1 实验设备和材料

1.1 实验仪器

C－30 质子回旋加速器：IBA公司和中国原子能科学研究院联合制造；反康普顿低本底γ谱仪标准装置：主探头为美国ORTEC公司生产的GEM－35190－SP型高纯锗探测器，相对探测效率为38%，50～2 000 keV能区，对60Co 的1 332keVγ射线能量分辨率为1.78keV，积分本底为6 min－1；FH463A 自动定标器、FT－603井型γ闪烁探头：北京核仪器厂；BS124S电子天平：德国Sartorius公司；CRC15R 放射性活度计：美国Capintec公司；Mili－Q 超纯水系统：美国Millipore公司；UV－2450 分光光度计：日本岛津公司。

1.2 实验材料

AG1－X8阴离子交换树脂：Cl－型，0.149～0.298mm（100～200目），Bio－Rad公司产品；镍粉：纯度为99.5%，北京市朝阳区西会化工厂；64Ni：丰度99.07%，俄罗斯ISOFLEX 公司产品；示踪剂64Cu：由加速器或反应堆照射制备；57Co：由加速器制备；盐酸：优级纯，国药集团化学试剂有限公司；其他化学试剂均为分析纯。

使用前，所有玻璃器皿均用1mol／L 盐酸浸泡12h以上，并用去离子水冲洗。

2 实验方法

2.1 64Cu2＋、57 Co2＋和Ni2＋静态分配系数的测定

将预处理过的AG1－X8阴离子交换树脂在40℃下烘干至恒重，室温下准确称取0.5g分别置于24支干净磨口试管中，再在每支试管中分别加入5.0 mL 含64Cu2＋（57Co2＋或Ni2＋）示踪剂的0.5、1、3、4、5、6、7、9 mol／L 盐酸溶液。将试管密闭后固定于电动振荡机上，振荡30min，离心5 min。取原始溶液和上清液各1.0mL，采用γ计数器测定示踪剂64Cu 和57Co的放射性计数，采用分光光度计测定Ni2＋含量。按下式计算Ni2＋、57Co2＋和64Cu2＋在AG1－X8树脂与盐酸介质之间的静态分配系数Kd：

（1）式 中：Kd为Ni2＋、57Co2＋和64Cu2＋在AG1－X8与盐酸介质之间的静态分配系数；S0为每毫升原始示踪溶液的放射性计数率（对于Ni，为其离子质量，mg），s－1；Seq为每毫升上清液的放射性计数率（对于Ni，为其离子质量，mg），s－1；V为示踪溶液体积，mL；m为AG1－X8树脂的质量，g。

2.2 Ni的穿透

取预处理过的AG1－X8阴离子交换树脂适量，装入直径为1cm 的干净玻璃柱中，柱高约为20～22cm。先用3～5个柱床体积的去离子水淋洗柱子，再用3个柱床体积的6mol／L 盐酸平衡柱。

取5mL含Ni溶液（Ni浓度为64g／L）上柱，用6mol／L 盐酸淋洗，流速1mL／min，用干净小管收集洗脱液，每1mL 为一个样品。用分光光度计测样品中Ni的含量。

2.3 57Co的洗脱

树脂的处理以及分离柱参数同2.2 节，采用57Co为示踪剂。

取5mL57Co示踪溶液（Co浓度2g／L，57Co放射性活度37～74 MBq）上柱，先用25mL 6mol／L盐酸淋洗柱子，再用4 mol／L 盐酸淋洗，流速1 mL／min。样品收集方法同2.2 节。用γ计数器测量所收集样品的放射性计数。

2.4 64Cu的解吸

树脂的处理以及分离柱参数与2.2节相同，采用64Cu为示踪剂。

取5mL64Cu示踪溶液（Cu浓度为2g／L，64Cu放射性活度为37～74 MBq）上柱。先用25mL6mol／L盐酸淋洗柱子，再 用25 mL 4mol／L盐酸淋洗，最后用1 mol／L 盐酸淋洗，流速1mL／min。样品收集方法同2.2节。采用γ计数器测量所收集样品的放射性计数。

2.5 64Cu放化回收率的测定

以64Cu为示踪剂，取5mL 待分离溶液（其中Ni浓度64g／L、Co浓度2g／L、64Cu放射性活度74 MBq）上柱。淋洗条件与样品收集方法与2.4节相同。采用γ计数器测量所收集样品的放射性计数，并计算64Cu 的放化回收率。计算公式为：回收率＝分离后收集到的64Cu 放射性活度／上柱所用的64Cu放射性总活度。

2.6 Ni靶的辐照与溶解

在Cu 靶托上通过电镀法镀上金膜（20mm×110mm，15μm），再在金膜上镀Ni（10mm×100mm，16～48μm）。将靶件固定于C－30 质子回旋加速器固体靶系统中，用15.6 MeV、37～70μA 束流强度的质子以6°的入射角度打靶2.5～10h。辐照结束后，冷却12h，将靶固定在由聚四氟乙烯组成的溶解槽上，向溶解槽中加入6mol／L 盐酸，并滴加数滴H2O2，加热到95℃溶靶，待溶靶结束后，将溶靶液小心转移到干净玻璃烧杯中，缓慢加热蒸干，然后用6mol／L HCl溶液溶解残渣并用于化学分离实验。

3 结果与讨论

3.1 64Cu2＋、57Co2＋和Ni2＋的静态分配系数

Ni2＋、57Co2＋和64Cu2＋在树脂AG1－X8与盐酸介质之间的静态分配系数Kd列于表1。

表1 Ni2＋、57Co2＋和64Cu2＋在AG1－X8与盐酸介质之间的静态分配系数Kd

采用阴离子交换法进行各类金属离子的分离，是基于金属离子在盐酸介质中与Cl－形成不同的络阴离子MClx2－x，MClx2－x在阴离子树脂与盐酸介质间的分配系数Kd不同。由表1 可以看出，Ni2＋在树脂与盐酸介质间的静态分配系数Kd为0，这是由于在盐酸介质中，Ni2＋不形成络阴离子，因而Ni2＋在阴离子交换树脂上不吸附。57Co2＋和64Cu2＋在盐酸介质中均能形成络阴离子（MClx2－x），在阴离子交换树脂上表现出较强的吸附，但这种吸附均随着盐酸浓度的降低而递减，这与文献［8］结果相符。由表1推知，在6～9mol／mL盐酸中，Ni2＋在树脂上不吸附，而57Co2＋和64Cu2＋吸附，因而使用6～9 mol／L盐酸可以将Ni2＋与57Co2＋、64Cu2＋分离；在4 和5mol／L盐酸介质中，57Co2＋和64Cu2＋的Kd差异均显著，当使用4 或5 mol／L 盐酸淋洗树脂时，57Co2＋被洗出，而64Cu2＋仍留在树脂上。基于表1数据，本工作选择6、4和1mol／L 盐酸溶液为淋洗液，采用梯度淋洗进行Ni2＋、57Co2＋与64Cu2＋的分离。

3.2 Ni2＋、57Co2＋和64Cu2＋的淋洗条件

由于Ni2＋在阴离子交换树脂上不吸附，使用阴离子交换法很容易将Ni与其他金属分离开［8］；而采用6～9mol／L 盐酸均可将Ni与Co和Cu完全分离，考虑到高浓度盐酸对实验设备的影响，本工作选择6mol／L 盐酸作为淋洗液。采用6mol／L 盐酸洗涤阴离子交换树脂AG1－X8，结果示于图1。由图1可以看出，Ni随洗脱液一起流出，Ni组分主要集中在第8～17mL洗脱液中。

用4 mol／L 盐酸洗涤阴离子交换树脂AG1－X8的洗脱曲线示于图2。图2 显示，57Co随洗脱液一起流出，且57Co主要集中在第38～47mL洗脱液中。

图1 64Ni在AG1－X8上的穿透曲线

图2 57Co在AG1－X8上的洗脱曲线

分别用25mL 6mol／L 和25mL 4mol／L盐酸淋洗柱子后，再用1mol／L 盐酸洗涤阴离子交换树 脂AG1－X8 柱，64Cu 在AG1－X8 上 的 解吸曲线示于图3。图3 显示，Cu随洗脱液一起流出，且集中在第64～68mL洗脱液中。

由Ni2＋、57Co2＋和64Cu2＋的淋洗条件研究结果可知，分离时，首先用25mL 6mol／L 盐酸淋洗阴离子交换柱，Ni2＋先穿透；接着用25 mL 4mol／L盐酸 淋 洗，57Co2＋被洗脱出；最后用23mL 1mol／L盐酸淋洗，将64Cu2＋洗脱下来，达到纯化64Cu2＋的目的。

3.3 提取64Cu的推荐流程和64Cu的放化回收率

图3 64Cu在AG1－X8上的解吸曲线

基于上述实验结果，推荐阴离子交换法从辐照后的Ni靶中提取64Cu的分离流程如下。

1）取柱高20～22cm、直径为1cm 的干净玻璃柱，装入适量预处理过的AG1－X8阴离子交换树脂。先用3～5个柱床体积的去离子水淋洗柱子，再用3个柱床体积的6mol／L 盐酸平衡。

2）将辐照后的Ni靶固定在由聚四氟乙烯组成的可加热的溶解槽上，并在溶解槽中加入12mL 6mol／L 盐酸，并滴加数滴H2O2，加热到95℃溶靶。待溶靶结束后，将溶靶液小心转移到干净玻璃烧杯中，100℃下缓慢加热蒸干，然后用5mL 6mol／L 盐酸溶解残渣并用于化学分离实验。

3）将溶靶液加载到AG1－X8阴离子交换柱上。流出液可弃。

4）用25mL 6mol／L 盐酸淋洗阴离子交换柱，流速1mL／min。用一个干净玻璃容器收集洗脱液，所得NiCl2溶液可用于下一次Ni靶的制备。

5）用25mL 4mol／L 盐酸淋洗阴离子交换柱，流速1mL／min，流出液可弃。

6）用23mL 1mol／L 盐酸淋洗阴离子交换柱，流速1 mL／min，用一个干净玻璃烧杯收集洗脱液。用高纯锗γ能谱仪分析64Cu核纯度。

7）将收集到的64Cu组分，于100℃下加热蒸发至体积为0.1～0.2mL，冷却后，加适量体积的0.1mol／L 盐酸复溶，备用。

本工作共进行了3次天然丰度Ni靶与一次富集64Ni靶（丰度为99.07%）的辐照，采用上述阴离子交换法成功实现了从辐照后的Ni靶中提取64Cu。64Cu 的放化回收率为87.5%±3.0%（n＝4）；从溶靶到64Cu分离结束，整个过程耗时2.5～3h。

3.5 64Cu的质量分析

丰度为99.07%的富集64Ni靶件经辐照、分离、纯化后，收集到的64Cu 组分用反康普顿低本底γ谱仪标准装置测量分析以确定其放射性核纯度，测量结果示于图4。图4 中仅显示64Cu的特征能峰（1 345.77keV）和64Cu进行β＋衰变释放的能峰（511.00keV），说明所得64Cu 产品组分很纯。γ谱仪标准装置核纯分析数据处理结果显示，64Cu放射性核纯度大于99.0%。

图4 64Cu的γ谱图

丰度为99.07%的富集64Ni靶件经辐照、分离、纯化，收集到的64Cu 组分衰变10 个半衰期后，用IRIS Advantage光谱仪测定其中金属元素的含量，结果列于表2。表2 结果显示，64Cu组分中金属杂质Ni、Co 和Fe 浓度均小于0.05mg／L。

表2 64Cu洗脱液中金属杂质的分析

4 结论

本研究建立了使用阴离子交换法从辐照的Ni靶中提取64Cu的分离流程。采用本工作建立的阴离子交换法成功地将镍靶溶解液中64Ni、57Co和64Cu完全分离开，实现了纯化64Cu的目的。丰度为99.07%的富集64Ni靶经辐照、分离、纯化后收集到的64Cu 组分，其放射性核纯度大于99.0%，金属杂质Ni、Co和Fe浓度均小于0.05mg／L。本工作为64Cu放射性药物研究工作的开展奠定了基础。

［1］Blower PJ，Lewis JS，Zweit J.Copper radionuclides and radiopharmaceuticals in nuclear medicine［J］.Nuclear Medicine and Biology，1996，23：957－980.

［2］McCarthy DW，Shefer RE，Klinkowstein RE，et al.Efficient production of high specific activity64Cu using a biomedical cycrotron［J］.Nuclear Medicine and Biology，1997，24：35－43.

［3］Obata A，Kasamatsu S，Deborah WM，et al.Production of therapeutic quantities of64Cu using a 12 MeV cyclotron［J］.Nuclear Medicine and Biology，2003，30：535－539.

［4］Avila－Rodriguez MA，Nye JA，Nickles RJ.Simultaneous production of high specific activity64Cu and61Co with 11.4 MeV protons on enriched64Ni nuclei［J］.Applied Radiation and Isotopes，2007，（65）：1 115－1 120.

［5］Szelecsenyi F，Blessing G，Qaim SM.Excitation functions of proton induced nuclear reactions on enriched61Ni and64Ni：Possibility of production of no－carrier－added61Cu and64Cu at a small cyclotron［J］.Applied Radiation and Isotopes，1993，（44）：575－580.

［6］Watanabe S，Watanabe S，Liang JX et al.Chelating ion－exchange methods for the preparation of no－carrier－added64Cu［J］.Nuclear Medicine and Biology，2009，（36）：587－590.

［7］Hou XL，Jacobsen U，Jorgensen JC.Separation of no－carrier－added64Cu from a proton irradiated64Ni enriched inckle target［J］.Applied Radiation and Isotopes，2002，（57）：773－777.

［8］Kraus KA，Moore G.Anion exchange studiesⅥ：The divalent transition elements manganese to zinc in hydrochloric acid［J］.Journal of the American Chemistry Society，1953，（75）：1 460－1 462.

［9］Burke P，Golovko O，Clark JC，et al.An automated method for regular productions of copper－64 for PET radiopharmaceuticals［J］.Inorganica Chimica Acta，2010，363：1 316－1 319.