特发性癫痫相关性副肿瘤性边缘叶脑炎的临床研究

赵爱云

癫痫是神经系统疾病中仅次于脑卒中的第二大常见疾病。特发性癫痫是病因不明，未发现脑部有足以引起癫痫发作的结构性损伤或功能异常，副肿瘤性边缘叶脑炎临床常表现为癫痫发作，但因其发病率极低，早期常无脑影像学及全身肿瘤的表现，常被临床医生误诊或漏诊。我院神经内科2005年1月至2010年5月诊治特发性癫痫患者109例，其中5例合并副肿瘤性边缘叶脑炎(paraneoplastic limbic encephalitis，PLE)，本文就其临床表现、脑脊液及影像学特点、治疗分析如下，旨在提高对本病的认识，减少误诊率。

1 资料与方法

1．1 一般资料 109例特发性癫痫患者均为我院就诊的门诊和住院患者，均符合癫痫诊断标准，男87例，女22例;年龄10～76岁，平均年龄(21±3)岁;其中合并PLE 5例，既往无癫痫病史。

1．2 分组 5例癫痫伴发PLE患者为观察组，104例癫痫不伴PLE患者为对照组。

1．3 检查 脑电图:所有患者均行脑电图检查。实验室检查:观察组患者和对照组随机抽选的20位患者脑脊液检查。影像学检查:所有患者均行颅脑MRI检查，观察组1例患者行颅脑正电子发射扫描(PET)检查，所有患者根据病情选择性进行胸部X线、CT及腹部超声检查。

1．4 治疗方法 观察组患者诊断为癫痫后给予卡马西平口服，0．2 g，2 次/d，逐渐增为0．2 g，3 次/d。例3 肿瘤切除化疗，例1、2、4、5 例合用强的松 40 mg，1 次/d，逐渐减量。

1．5统计学分析应用SPSS 11．5统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P ＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 特发性癫痫合并PLE的发生率及癫痫类型 109例癫痫患者其中有5例合并PLE，其发生率为4．6%;发病年龄45～76岁，平均年龄(67±5)岁。癫痫发作类型根据1985年中华医学会第一届全国癫痫学术会议分类标准，5例PLE患者癫痫分型，其中全身性强直-阵挛发作4例，复杂部分性发作1例。

2．2 临床表现 观察组例1患者就诊时全身强直-阵挛发作，伴有记忆力障碍、定向障碍、表情淡漠;例2、3、4患者就诊时全身强直-阵挛发作，轻微焦虑抑郁，后逐渐出现记忆障碍、言语错论、定向障碍，幻觉等;例5就诊时癫痫为复杂部分性发作，无其他表现，5个月后逐渐出现记忆障碍。对照组患者除癫痫发作外，无其他明显表现。

2．3 脑电图 例1、例2和例3患者脑电图见慢波、棘波、尖波，以颞叶为主;例4和例5脑电图正常。对照组患者中45例脑电图见慢波、棘波、尖波。

2．4 脑脊液 观察组患者脑脊液炎性改变，淋巴细胞增多(平均8×106/L)，蛋白高(平均0．97/L)。对照组20例脑脊液正常。

2．5 影像学检查 观察组例1和例2颅脑MRI颞叶长T1、长T2信号，例3脑MRI未见异常，但脑部PET表现为颞叶代谢增强，放射性浓集。例4和例5脑MRI正常。对照组脑MRI未发现明显异常。

2．6 癫痫与肿瘤发现的时间关系 例1在就诊时肺CT发现肺癌;例2就诊后3个月发现肺癌;例3就诊后1个月发现肺癌，例4于6个月后发现肺癌，例5于12个月后发现乳腺癌。

2．7 治疗与预后 观察组患者诊断为癫痫后给予卡马西平口服，0．2 g，2 次/d，逐渐增为 0．2 g，3 次/d，癫痫不能控制。例 3肿瘤切除化疗后癫痫未再发作，例1、2、4、5合用强的松40 mg，1次/d，病情明显好转，癫痫发作明显减少。对照组患者给予卡马西平等抗癫痫药治疗后癫痫得到不同程度的控制。2组患者发病平均年龄、伴发症状、脑MRI、脑脊液、治疗、合并肿瘤有明显差异(P ＜0．05)。见表1。

表1 2组患者临床表现及辅助检查结果比较 例(%)

3 讨论

神经系统副肿瘤综合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS)是肿瘤非直接侵犯及非转移引起的神经和(或)肌肉组织损伤的一组综合征，称之为肿瘤的远隔效应。副肿瘤性边缘叶脑炎是以颞叶和边缘叶损伤为主的一种罕见的PNS，50%～60%的原发肿瘤是肺癌，其次是睾丸癌，还可见乳腺癌等，临床表现为多种形式的癫痫、记忆障碍、定向障碍、行为异常、焦虑抑郁等。脑脊液80%不正常，可有淋巴细胞、蛋白、IgG增加，脑电图可正常或单侧、双侧颞叶慢波、尖波，脑MRI和CT异常率达到65% ～80%，主要是颞叶在T2WI和FLAIR相高信号［1］。肿瘤对神经系统产生远隔效应的机制目前并不十分清楚。比较公认的发病机制是癌相关神经抗原，认为某些癌肿与神经、肌肉组织存在共同抗原决定，肿瘤细胞作为抗原启动机体产生高度特异性抗体，在补体的参与下，杀伤肿瘤细胞，同时也对机体的神经、肌肉起到损伤，破坏的神经、肌肉组织，进一步刺激神经、肌肉组织中B细胞产生更多的抗体，引起更强烈、更广泛的免疫应答发应。60%PLE患者体内存在自身抗体Anti-Hu及Anti-Ma2抗体［1］，Anti-Hu抗体是一种抗核抗体，通过补体结合存在于细胞核中，其多影响边缘叶、脑干、脊髓灰质及脊髓后索、后根及外周感觉神经元。109例特发性癫痫患者中有5例合并PLE，其发生率为4．6%。观察组患者既往无癫痫病史，脑MRI未发现脑部有肿瘤、脑血管病灶等，排除了其他继发性癫痫可能。2组患者发病平均年龄、伴发症状、脑MRI、脑脊液、治疗有明显差异(P＜0．05)。观察组患者年龄偏高，随病情进展伴发记忆障碍、定向障碍 、言语错乱等，3例脑MRI正常，2例脑颞叶长T1、长T2信号，脑脊液炎性改变，肿瘤切除化疗或抗癫痫药与激素合用能控制病情。2组患者的癫痫发作分型及脑电图表现无差异，脑电图呈慢波、尖波、棘波。对照组患者给予卡马西平等抗癫痫药治疗后癫痫得到不同程度的控制。观察组患者诊断为癫痫后给予卡马西平口服癫痫不能控制。1例肿瘤切除化疗后癫痫未再发作，另4例合用强的松病情明显好转，癫痫发作明显减少。PLE出现癫痫单用抗癫痫药治疗，不能控制癫痫发作，肺癌切除化疗或合用激素治疗病情得到控制，说明癫痫发作与全身癌肿有关，另一方面说明此类癫痫治疗必须同时治疗癌肿。所以对原发肿瘤的发现和治疗尤为重要。5例患者最后确诊肺癌4例，乳腺癌1例，提示肺癌出现PLE几率高。病因不明，暂时不能确定脑内器质性病变者出现的癫痫是特发性癫痫，脑内各种明确的病变或损伤所致的癫痫是症状性癫痫，如脑梗死、脑出血、脑肿瘤等所致的癫痫。PLE患者出现癫痫，但颞叶并无肿瘤，主要考虑是由PLE全身肿瘤的远隔效应。PLE患者癫痫发作机制:癫痫是多种原因导致的脑部神经元高度同步化异常放电的临床综合征，致痫灶神经元异常放电是癫痫发病的电生理基础［1］，PLE患者全身肿瘤的远隔效应致颞叶神经元损伤，异常放电。本研究观察组有2例脑MRI发现颞叶长T1、长T2信号，有1例脑PET表现为颞叶代谢增强，放射性浓集，为癫痫发作找出了病理依据。

临床表现及影像学检查是诊断 PLE的重要手段［2］。Gultekin等［3］提出PLE诊断标准:(1)有近记忆减退、癫痫发作或精神异常等边缘系统受累的症状;(2)出现上述症状与确诊肿瘤时间间隔＜4年;(3)排除其他与肿瘤相关的可引起边缘系统损害症状的并发症，如转移、代谢、营养障碍、脑血管病或化疗药物不良反应等;(4)至少有以下1项异常:脑脊液呈炎性改变:MRI示单侧或双侧颞叶在T2加权像上有高信号或T1加权像上有萎缩表现;脑电图显示单侧或双侧颞叶慢波或快波。观察组患者均符合上述诊断标准。

临床可以原发肿瘤和PLE同时发现(8．8%)，多数患者先出现神经肌肉症状后才发现肿瘤(79．4%)，有些在出现神经肌肉症状后很长时间才发现肿瘤［1］，容易误诊和漏诊。观察组患者有4例出现癫痫等神经系统症状后1～12个月才发现肿瘤，此特点提醒临床医生对患者进行身体各系统的详细检查和长期随访。患者有癫痫发作，若无其他伴发症状，且脑MRI未发现异常，又暂时未发现全身肿瘤，极易误诊。若患者有癫痫发作，逐渐出现记忆障碍等伴发症状，单用抗癫痫药效果差，此时应高度注意肿瘤，影像学检查对PIE诊断具有十分重要的价值，典型的临床表现和影像学检查可以做出诊断而不必进行脑组织活检［4］。观察组患者2例脑MRI检查颞叶长T1、长T2信号。1例脑MRI检查虽未见异常，但脑PET检查发现颞叶放射性浓集，提示PET检查比MRI更敏感，但PET检查费用高，尚未被普遍应用。一般癫痫患者脑脊液正常，而PLE癫痫患者脑脊液出现淋巴细胞、蛋白炎性改变，为诊断PLE提供重要依据。发现肿瘤可确诊。边缘叶脑炎，若能得到及时的诊断和恰当的治疗，大部分患者的病情可得到改善。PLE治疗应用糖皮质激素有效［1］。观察组单用抗癫痫药效果差，肿瘤切除化疗后癫痫自行停止，合用激素后病情也得到控制。总之，年龄偏高的特发性癫痫患者，单用抗癫痫药效果差，逐渐出现其他神经系统表现，应高度怀疑PLE，脑脊液炎性改变，或脑MRI发现颞叶长T1、长T2信号，基本可诊断PLE，发现肺癌等肿瘤可确诊。肿瘤治疗有效神经系统损害也可得到改善或恢复，肿瘤贵在早期发现，从而确保患者充分的治疗时间，减轻患者的痛苦，延长患者的生命。

1 贾建平主编．神经病学．第6版．北京:人民卫生出版社，2008．292-293，426-429．

2 徐全钢，吴卫平，尹岭．副肿瘤性边缘叶脑炎的临床和影像学特．临床神经病学杂志，2003，16:134．

3 Gultekin SH，Rosenfeld MR，Voltz R，et al．Paraneoplastic limbic encephalitis:neurological symptoms，immunological findings and tumour association in 50 patients．Brain，2000，123:1481．4 Provenzale JM，Baroriak DP，Coleman RE，et al．Limbic encephalitis:comparison of FDG PET and MR imaging findings．Am J Roentgenol，1998，170:1659．