中药联合抗生素对感染性疾病患者病菌获得率的影响

魏晓阳 文仲光 肖永红 马 楠 肖 燕 王海燕 石丽丽 韩红芳



中药联合抗生素对感染性疾病患者病菌获得率的影响

魏晓阳1文仲光1肖永红2马 楠1肖 燕1王海燕1石丽丽1韩红芳1

（1 中国人民解放军总医院第一附属医院呼吸科，北京 100048；2 北京大学第一医院临床药理研究所，北京 100034）

探讨中药联合哌拉西林-三唑巴坦替换第三、四代头孢菌素对肺部感染性疾病转归的影响。研究为期9个月，分替换前期（I期，3个月）和替换期（II期，6个月）；II期用中药组方联合哌拉西林-三唑巴坦替换第三、四代头孢菌素；收集I期和IIb期（II期后3个月）肺部感染性疾病患者抗菌药物的使用情况，临床资料及病情转归情况。并于入院24h采集第一份直肠拭子（基线筛查），并每7天或在出院前48h采集直肠拭子分离大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，双纸片法检测ESBLs；并分别分析产ESBLs大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌获得率。IIb期第三代头孢菌素用量较I期减少53.02%，第四代头孢菌素用量较I期减少100%；哌拉西林-三唑巴坦用量增加了2843.21%；感染性疾病患者IIb期大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌获得率较I期显著下降（18.9%比38.8%）。哌拉西林-三唑巴坦替换第三、四代头孢菌素可减少感染性疾病患者肠道产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的获得率。

抗生素；中药；获得率

中草药成分复杂，作用机理广泛。据近年研究报道，其抑菌作用主要机理为干扰细胞壁合成；损伤胞浆膜；影响细胞蛋白合成；影响核酸合成，干扰遗传密码复制等。抗生素替换是指针对一定范围内出现的耐药菌流行的情况下，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性替换原来的抗感染治疗方案。已有多项抗生素替换试验表明，哌拉西林-三唑巴坦替换第三、四代头孢菌素可显著减少住院患者产ESBLs大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌的获得率。尽管哌拉西林-三唑巴坦的抗菌谱及强度与第三、四代头孢菌素相似，但替换后是否影响肺部感染性疾病的疗效，目前尚未见报道。本文针对上述问题进行了前瞻性、开放性对照研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2007年5月14日至2008年2月5日进入中国人民解放军总医院第一附属医院呼吸科病房的肺部感染性疾病患者，且年龄≥18岁，住院时间24h，同意参加本试验。肺部感染性疾病包括社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、医疗相关性肺炎、支气管扩张并感染、支气管肺癌合并阻塞性肺炎、肺脓肿及慢性阻塞性肺病急性加重期。

1.2 方法 研究属开放性、前瞻性对照临床研究。研究为期9个月，替换前期（I期）3个月，替换后期（II期）6个月。在抗生素应用方面，I期按呼吸科各种感染性疾病治疗常规选用抗生素。II期则限制使用第三、四代头孢菌素，代之以中药联合哌拉西林-三唑巴坦（惠氏制药有限公司产品，为4g哌拉西林与0.5g三唑巴坦的合剂）作为主要抗生素，中药组成：金银花、忍冬藤、五倍子、黄连、连翘、地锦草、穿心莲、板兰根、白头翁、紫丁香、马勃共11种鲜品中药制成100%中药浸液。对于多重耐药的肠杆菌属、不动杆菌属和铜绿假单胞菌感染，根据药敏结果选择药物。其他备选的抗菌药包括莫西沙星、环丙沙星、万古霉素、替考拉宁、大环内酯类和碳氢酶烯类。在替换后期第三、四代头孢菌素只能用于对哌拉西林-三唑巴坦耐药，而药敏结果证实病原菌对第三、四代头孢菌素敏感的患者。

1.3 评价标准 ①I期和IIb期（II期后三个月）患者以入院筛查的第一份直肠拭子产ESBLs大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌分离结果为基线水平；以下两种情况定义为获得产ESBLs大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌肠道定植，即筛查没有，但住院中或出院时出现产ESBLs大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌（“阴转阳”），或筛查时有产ESBLs大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌，但住院期间消失，而在随后住院中或出院时再次出现（“阳转阴再转阳”）。②治疗效果按感染性疾病4级疗效标准（治愈、显效、好转、无效）评价。其中治愈率加显效率为痊愈率。

1.4 统计学方法 两阶段连续变量采用非配对检验进行比较，分类变量则用Pearson卡方检验和Fisher精确检验进行比较。采用双边检验，显著性水平定位0.05。

2 结果

2.1 抗生素用量 抗生素用量以规定日剂量（DDD）值为单位进行计算。DDD的定义是各种药物为达到主要治疗目的而用于成人的平均日剂量，是统计药品消耗数量的基本工具。

与I期相比，IIb期第三代头孢菌素用量减少53.02%，第四代头孢菌素用量减少100%，哌拉西林-三唑巴坦用量增加2843.21%，两期差异有统计学意义。其中头孢他啶的用量由I期的365降至IIb期的113，减少了69.04%；头孢曲松的用量由I期的347降至IIb期的30，减少了91.35%。

2.2 感染性疾病产ESBLs大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌的获得率 I期67例，产ESBLs大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌的获得率为38.8%；IIb期95例，产ESBLs大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌的获得率降为18.9%，两者之间统计有显著性差异（见表1）。

表1 两阶段感染性疾病产ESBLs大肠埃希菌获得率的比较 [n(%)]

*2检验

3 讨论

许多中药能从多方面提高机体免疫功能，如清热解毒类中药对一些耐药菌株有一定抑菌和降低耐药性的作用，对一些局部感染、肠道疾病、呼吸道疾病均有较好的疗效，这无疑对患者的防治具有重要意义。院内获得性感染，特别是耐药菌的感染，是导致住院患者特别是重症监护病房患者死亡率、治疗费用增高的重要原因。由于院内获得性感染通常发生在定植之后，故目前很多临床试验均以病区致病菌的定植率为研究对象[1]。

研究表明产ESBLs菌的出现及流行的原因之一为广谱抗生素的应用，特别是头孢菌素关系密切[2]。在严格限制广谱头孢菌素使用的同时加强抗感染措施，可以减少产ESBLs肺炎克雷伯菌的传播[3]。此外，有学者发现通过采用抗生素轮换、干预等方法可以减少ESBLs的产生[4]。

在本研究中，I期和IIb期呼吸科病房入选患者的年龄、身高、体重、性别构成、种族、既往病史/伴随疾病、直肠拭子和感染部位检查结果无统计学差异。三代头孢菌素在I期的用量与IIb期的用量相比由1028降至483，减少了53.02%。四代头孢菌素在I期的用量与IIb期的用量相比由78降至0，减少了100%。第II阶段将哌拉西林/三唑巴坦作为主要抗生素使用量增加了2843.21%。因此，本研究了Ⅱb期与Ⅰ期相比，远远达到或超过了文献中哌拉西林/三唑巴坦替换第三、四代头孢菌素的替换用量。抗生素用量以规定日剂量（DDD）值为单位进行计算。因各种抗生素每日使用克数不同，故用DDD评价抗生素的使用量比克数更合理，所得试验数据更真实、可靠。

本研究的结果表明，哌拉西林/三唑巴坦替换第三、四代头孢菌素后（Ⅱb期），感染性疾病患者肠道产ESBLs大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌的获得率显著下降（38.8%和18.9%），这主要与哌拉西林/三唑巴坦替换第三、四代头孢菌素既可减少第三、四代头孢菌素诱导产生ESBLs大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌作用，又对产ESBLs大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌具有直接杀灭作用。

[1] S. Nijssen, M. Bootsma, and M. Bonten1. Potential Confounding in Evaluating Infection-Control Interventions in Hospital Settings: Changing Antibiotic Prescription[J]. Clinical Infectious Diseases 2006,43:616–23.

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[3] Didier Gruson, Gilles Hilbert, Frederic Vargas,. Rotation and Restricted Use of Antibiotics in a Medical Intensive Care Unit Impact on the Incidence of Ventilator-associated Pneumonia Caused by Antibiotic-resistant Gram- negative Bacteria[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2000,162:837–843.

[4] George Petrikkos, Antonios Markogiannakis,. Differences in the changes in resistance patterns to third- and fourth-generation cephalosporins and piperacillin/tazobactam among Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli clinical isolates following a restriction policy in a Greek tertiary care hospital International Journal of Antimicrobial Agents 2007,29:34–38.

（本文校对：张文娟 收稿日期：2012-02-19）

10.3969/j.issn.1672-2779.2012.06.008

1672-2779（2012）-06-0014-02