介入术后反复自发胆固醇结晶栓塞致肾衰竭治疗成功一例

刘琳 丁文惠 陈明 苏涛 周福德

1 病例资料

患者男，63岁。因“发现血压升高20年，肾功能异常2年，间断胸闷1个月”于2010年3月8日入院。患者20年前体检时测血压160/100 mm Hg，无不适症状，诊为“高血压”，服硝苯地平缓释片 10 mg 2次/d，血压控制在130/80 mm Hg。2年前体检时发现血肌酐(Scr)升高为128 μmol/L，尿蛋白(++)，血压可升至 160/90 mm Hg，服氨氯地平5 mg 1次/d，替米沙坦80 mg 1次/d，比索洛尔5 mg 1次/d治疗，血压控制在140/90 mm Hg以下。4个月前血压再次升高，达 170/90 mm Hg，Scr升至 184 μmol/L，肾动脉彩超示双肾动脉高阻型血流改变，腹部增强CT示左肾动脉中重度狭窄，右肾动脉轻中度狭窄，双肾及肾上腺未见异常。停用替米沙坦，改为硝苯地平控释片30 mg 2次/d，血压控制仍不佳。近1个月来间断发作胸闷，与活动无关，服硝酸甘油10 min可好转，为进一步诊治入院。既往:脂代谢紊乱3年，应用他汀类药物治疗。3年前体检发现嗜酸粒细胞升高为22.9%，计数2.0×109/L，后每年体检嗜酸粒细胞均明显升高。有吸烟史及高血压家族史。入院查体:T 36.6℃，P 65 次/min，BP 150/86 mm Hg(双侧对称)，未见皮疹，双肺呼吸音清，心界不大，心律齐，未闻及杂音，腹软无压痛，未闻及血管杂音，双下肢无水肿。入院诊断:高血压2级、极高危;双侧肾动脉狭窄、慢性肾脏病3期;冠心病、不稳定型心绞痛?嗜酸粒细胞升高;血脂异常。

入院后心电图示Ⅰ、aVL及V4～V6导联T波低平、倒置，心肌损伤标志物及超声心动正常。总胆固醇4.43 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.63 mmol/L。外周血管超声示颈内动脉轻度狭窄。嗜酸粒细胞比例为13.7%，血小板计数及凝血功能正常。血沉(ESR)轻度升高，为40 mm/第1小时。尿常规示尿蛋白(+)，未见有形成分，Scr 155 μmol/L，肾动态显像示双肾血流灌注减低，GFR(ml/min):左17，右22，总39。予拜阿司匹林0.1 g 1次/d，硝苯地平控释片30 mg 1次/8 h，美托洛尔25 mg 2次/d及阿托伐他汀20 mg 1次/晚治疗。

患者存在动脉粥样硬化性双肾动脉狭窄，缺血性肾脏病，慢性肾脏病3期，且血压控制不佳，存在肾动脉介入治疗适应证［1］。入院后第3天行冠状动脉及肾动脉造影示:前降支近中段狭窄80%，回旋支远段完全闭塞，右冠状动脉中段狭窄90%，伴原发溃疡撕裂，左肾动脉狭窄80%，右肾动脉狭窄90%。行双肾动脉及右冠状动脉介入治疗，各置入1枚支架，拟择期处理残余冠状动脉病变。术中应用碘克沙醇150 ml，肝素7000 U。术前12 h至术后12 h予0.9%生理盐水1 ml·kg－1·h－1持续静脉滴注水化治疗。术后加用氯吡格雷75 mg 1次/d，未应用低分子肝素。

患者术后第1天出现发热，体温37.6℃，伴咳嗽，白细胞升高为10.42×109/L，中性粒细胞66.6%，尿、便常规正常，予头孢呋辛静脉滴注3 d，仍间断发热，复查白细胞为9.33×109/L，中性粒细胞 62.5%，但 ESR升至 70 mm/第1 h，C反应蛋白(CRP)明显升高达102 mg/L，予头孢哌酮舒巴坦抗炎。完善检查示血培养阴性，胸片、超声心动、腹部B超均未见异常，无明确感染证据，故停用抗生素;自身免疫相关指标均为阴性。患者仍间断低热，体温波动在37.5～37.9℃，ESR进行性升高，最高130 mm/第1 h，血嗜酸粒细胞波动在11.0% ～17.7%，监测Scr持续升高，第10天达396 μmol/L。术后第3天发现患者足底散在蓝紫色瘀斑，眼科检查未见眼底血管内栓塞。足底皮下组织活检示:真皮浅中层血管未见胆固醇结晶成分及血栓形成。虽病理结果阴性，根据介入术后发热、嗜酸粒细胞增高、ESR增快、蓝趾及进行性肾功能恶化，仍考虑胆固醇结晶栓塞(CCE)，继续控制血压、稳定斑块等支持治疗。术后10 d患者体温曾一度恢复正常，但2 d后再次发热，伴Scr升至496 μmol/L，持续2 d后体温自行恢复，Scr有所下降，最低达416 μmol/L。复查超声示肾动脉血流通畅，肾动态显像示双肾灌注差，GFR仅为15 ml/min。患者曾夜间发作呼吸困难，肺底出现湿啰音，双下肢水肿，考虑心功能不全，予利尿、扩血管治疗后好转，监测尿量1000～2000 ml/d，血压在150～160/80～100 mm Hg，将美托洛尔增至50 mg 3次/d，并加用特拉唑嗪2 mg 1次/晚。

术后23 d患者再次出现发热，体温37.5～38.3℃，Scr每日升高约100 μmol/L，尿量减少(400～1000 ml/d)，伴皮肤瘙痒、恶心，2 d后 Scr升至794 μmol/L，开始血液透析治疗，同时加用泼尼松30 mg 1次/d，联合慢性肾脏病一体化治疗。应用激素后，患者体温逐渐恢复正常，ESR降至33 mm/第1 h。患者间断行4次无肝素/少肝素血液透析治疗，尿量恢复至1000 ～2000 ml/d，Scr降至 344 μmol/L，术后38 d脱离透析。病程中Scr与体温的变化呈平行趋势(图1)。

图1 患者体温和Scr变化趋势

患者无胸痛、胸闷，未再次介入治疗，继续药物二级预防治疗。出院诊断:冠状动脉性心脏病、PCI术后、心脏不大、窦性心律、心功能Ⅱ级(NYHA);慢性肾脏病基础上的急性肾衰竭;CCE;对比剂肾病;缺血性肾脏病;双肾动脉支架置入术后;高血压2级、极高危;血脂异常。

出院后门诊随访，监测患者Scr在168～200 μmol/L，泼尼松逐渐减量至半年后停用，但嗜酸粒细胞在出院后3个月再次升高至3.5% ～7.0%，1年升至18.0% ～19.0%。出院后2年 复 查 尿 蛋 白 微 量，Scr179 μmol/L，GFR 43.72 ml/min，嗜酸粒细胞21.2%。应用硝苯地平控释片30 mg 1次/8 h，卡维地洛 12.5 mg 3次/d，血压控制在140/80 mm Hg，未长期应用ACEI/ARB类药物。患者未发生明确心肌缺血事件，未再次住院。

2 讨论

CCE是指来自动脉粥样斑块的胆固醇结晶脱落，随血流栓塞至外周远端血管所引起的综合征。胆固醇结晶导致了内皮细胞的急性炎症反应及异物反应，使内皮细胞增生、血管内血栓形成及纤维化。近80%的CCE是医原性的，最常见的诱因包括血管介入操作及抗凝、溶栓治疗［2］。进行血管操作后的患者CCE的发生率在0.09% ～1.40%，然而尸检发现CCE的发生率可高达25%～30%。部分患者因血流剪切力等影响使动脉粥样硬化斑块自行破溃，可发生自发性CCE。部分CCE患者基础状态下存在血嗜酸粒细胞水平的升高。本例患者既往血嗜酸粒细胞显著升高，但并未发现寄生虫感染及肿瘤证据，无过敏表现，可能与血管炎症反应相关，不除外曾发生过自发性CCE，这可能也是患者术前ESR升高的原因。

CCE可造成严重的多系统损害，出现蛋白尿和(或)血尿、肾衰竭、皮肤表现(蓝趾、网状青斑、坏疽)、高血压、腹痛、消化道出血、胰腺炎、肾上腺功能不全、脑缺血发作、精神异常等，患者亦可出现发热、乏力、体质量下降等非特异性表现。最常受累的是皮肤、肾脏和消化系统。实验室检查可发现嗜酸粒细胞增多，ESR增快，眼底视网膜血管病变(Hollenhorst斑)。对皮损部位、肌肉或肾脏可行组织活检协助诊断，典型的病理学改变为小动脉管腔被裂隙状胆固醇结晶所阻塞，诊断的敏感度与取材的部位有关［2］。

本例患者为中年男性，高血压，全身动脉粥样硬化，双肾动脉狭窄，近2年Scr升高，存在缺血性肾脏病基础。虽然在介入手术前后进行水化治疗并应用等渗对比剂，但Scr水平在介入术后第2天即开始进行性升高，考虑存在对比剂肾损伤。但对比剂肾病常在应用对比剂后的3 d达峰值，7～10 d恢复。而此患者Scr进行性增高，出现蓝趾，伴非感染性发热，血嗜酸粒细胞升高，炎症反应明显。虽皮肤活检病理结果阴性，临床表现仍符合CCE的诊断。患者间断发热，随体温的波动Scr随之增高，考虑存在介入术后反复自发性CCE。患者介入术后严重的肾损害是在缺血性肾病基础上的对比剂肾损伤和CCE多重因素作用所致。

目前CCE尚无特异性的治疗，以对症支持治疗为主，包括应用他汀类稳定斑块，避免应用抗凝药物，避免进一步行有创性的心血管操作，配合相应的支持治疗，如控制血压，改善心功能，必要时进行血液滤过治疗。虽然血液透析过程中应用抗凝药物可加重CCE的发生，但CCE患者并不适宜进行腹膜透析，因为腹膜透析可加重胃肠道缺血，容易发生腹膜炎，并丢失血浆蛋白。部分研究表明低密度脂蛋白的血浆分离治疗具有一定的临床获益。糖皮质激素可减少早期的炎症损伤，但糖皮质激素对肾功能及远期预后的改善效果尚不明确［3］。我们给予本例患者他汀类药物、对症支持及血液透析治疗，最终联合小剂量激素治疗，患者炎症反应减轻，肾功能改善，脱离透析，至介入治疗术后2年随访，肾功能稳定。

自发性CCE患者的预后较医原性好。累及多脏器的CCE预后极差，1年的死亡率高达64% ～87%，肾功能持续恶化需要透析是预后不良的预测因素。本例患者经糖皮质激素治疗后，嗜酸粒细胞水平逐渐降至正常，但在随访过程中，停用激素后再次出现嗜酸粒细胞的升高，目前尚未合并肾功能恶化，嗜酸粒细胞的升高究竟为继发于慢性CCE还是特发性嗜酸粒细胞增多症尚不明确。关于糖皮质激素的远期治疗效果及本例患者的临床转归及预后需要进一步的随访观察。

［1］Diagnosis and treatment of atherosclerotic renal artery stenosis:Chinese experts recommendation 2010.Chinese J Geriatr，2010，29:265-270.(in Chinese)动脉粥样硬化性肾动脉狭窄诊治中国专家建议.中华老年医学杂志，2010，29:265-270.

［2］Kronzon I，Saric M. Cholesterol embolization syndrome.Circulation，2010，122:631-641.

［3］Nakayama M，Izumaru K，Nagata M，et al.The effect of lowdose corticosteroids on short-and long-term renal outcome in patients with cholesterol crystal embolism.Ren Fail，2011，33:298-306.