明胶空心胶囊生产原材料质量控制刍议

2012-10-20河北省医疗器械与药品包装材料检验所050061李宝林

首都食品与医药 2012年24期

河北省医疗器械与药品包装材料检验所（050061）李宝林

胶囊剂中检出铬限量超标引起社会各界的强烈关注，国家食品药品监督管理局及时安排了监督检查[1]指出，“铬超标药用胶囊事件，是非法使用工业明胶生产药用胶囊及使用铬超标胶囊生产劣药案”。通知[2]强调，“严禁购买非药用明胶用于生产。企业应当对购进的每批药用明胶按《中国药典》（2010年版）标准进行全项检验，合格后方可入库、投料”。笔者现结合明胶空心胶囊生产原材料质量控制的实际情况，讨论并分析相关规范对质量控制的要求，以加强对采购原材料的控制，确保人们用药安全。

1 相关管理规范对原料的质量控制要求

1.1药用辅料注册申报资料要求[3]关于已有国家标准的药用空心胶囊、胶囊用明胶和药用明胶注册申报资料中规定：申请药用空心胶囊的，应提供明胶的合法来源证明文件，包括药用明胶的批准证明文件、标准、检验报告、药用明胶生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、销售发票、供货协议等的复印件。申请胶囊用明胶、药用明胶的企业，应提供明胶制备原料的来源、种类、标准等相关资料和证明。依据明胶胶囊的特性，从药用辅料产品注册申报资料之始即对其原料的来源、质量标准提出了明确的控制要求。

1.2《药用辅料生产质量管理规范》[4]对原材料的管理和质量标准有明确规定，如在第27条中规定：应制定辅料生产所用物料购入、储存、发放、使用等管理制度。物料应有质量标准，企业应按质量标准对物料进行检验，并审核供应商的检验报告，以确保物料的规格和质量满足辅料生产的质量要求。同时第76条中规定：为确保原料、中间体、成品等符合有关标准要求，检验方案应包括质量标准、取样规程以及检验规程等。

1.3《药品生产质量管理规范》[5]在第164条中规定：物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准。同时在第102条中则规定：药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。在第165条规定中指定了物料的质量标准一般应当包括：质量标准的依据；经批准的供应商；取样、检验方法或相关操作规程编号等具体内容。

1.4质量管理体系标准GB/T 19001-2008（Idt ISO 9001：2008）[6]关于原料质量的标准要求，在采购过程的控制中提出：组织应确保采购的产品符合规定的采购要求。对供方及采购的产品控制的类型和程度应取决于采购的产品对随后的产品实现或最终产品的影响。即要求采购的原料要满足所生产产品的质量要求。

2 与明胶胶囊相关的产品质量标准

2.1QB 2354-2005 药用明胶[7]，由中国轻工业联合会提出，中国日用化学工业协会明胶分会归口。适用于以动物的皮、骨等为原料所生产的药用明胶。按制法分成A型（酸法）与B型（碱法）；按加工原料分为骨类与皮类，再将每类按凝冻强度分为200和100两种档次的产品。标准规定：原料“应来自于非疫区。应来自于经有关部门检疫为健康的动物。不应来自于经有害物处理过的加工场。不应使用苯等有机溶剂进行脱脂”。并对生产工艺提出了要求：生产过程中，不应添加任何有毒有害化学品。

2.2中国药典[8]收载的明胶，为动物的皮、骨、腱与韧带中胶原蛋白经适度水解（酸法、碱法、酸碱混合法或酶法）后纯化得到的制品，或为上述不同明胶制品的混合物。用于吸收性止血剂，比如吸收性明胶海绵。

2.3中国药典收载的胶囊用明胶，为动物的皮、骨、腱与韧带中胶原蛋白不完全酸水解、碱水解或酶降解后纯化得到的制品，或为上述三种不同明胶制品的混合物。用于空心胶囊的制备，按药用辅料实施注册管理。

2.4中国药典收载的明胶空心胶囊和肠溶明胶空心胶囊，用于胶囊剂的制备。

2.5YBX-2000-2007 明胶空心胶囊，由中国医药行业协会胶囊专业委员会提出并归口，适用于药用明胶加辅料制成的明胶空心胶囊。

2.6QB/T 4087-2010 食用明胶[9]，由中国轻工联合会提出，中国日用轻工协会明胶分会归口。适用于以动物的皮、骨等为原料所生产作为食品的明胶。按生产工艺分为A型（酸法），B型（碱法），AB型（酸碱法）；按原料分为骨制、皮制，并明确要求所用原料“应为动物的骨和皮等，严禁使用制革鞣制后的任何废料”。

3 对原料及成品实施检验的要求

3.1《药品生产质量管理规范》中的第106条规定要求：原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程，所有到货物料均应当检查，以确保与订单一致，并确认供应商已经质量管理部门批准。而第12条关于质量控制的基本要求包括：应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察；由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；检验方法应当经过验证或确认；物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录。第113条规定：只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。亦即要求从原辅料、中间产品到成品必须按照质量标准检验合格，方能用于生产使用。

3.2《药用辅料生产质量管理规范》中除第27条强调了原料必须按其质量标准实施检验外，第74条还规定了“质量管理部门应有为确保产品符合法定或企业内控质量标准所作检验的完整记录”，并规定了必须给予记录的具体内容。第77条规定要求：成品应由质量管理部门检验并应符合标准。成品放行前，所有生产文件和记录，包括测试数据均应该经质量管理部门审查并符合要求。相反，对于不合格产品则不得放行出厂。亦即同样要求原料、成品必须按其质量标准检验合格。

3.3GB/T 19001-2008标准的7.4.3条对采购产品提出了实施检验、验证的要求：组织应确定并实施检验或其他必要的活动，以确保采购的产品满足规定的采购要求。当组织或其顾客拟在供方的现场实施验证时，组织应在采购信息中对拟验证的安排和产品放行的方法作出规定。即确保采购的原料符合产品的质量要求。

4 讨论

4.1无论是药品还是药用辅料生产质量管理规范均对企业的检验能力做出了规定，如：应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的专业人员，这样才能有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动，质量管理部门则应负责辅料生产全过程的质量管理和检验。因此，质量管理部门应配备一定数量的质量管理人员和检验人员，并有与辅料生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器和设备等等。对于开办生产企业应具备的条件之一，即应具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的专业机构、人员以及必要的仪器设备。

在我国药用辅料实施许可证管理，已获证书企业说明在现场验收时被认为已经具备了上述相关人员、设施、设备和检验操作能力。质量管理者应当尽职尽责“有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动”，应当始终如一地坚持以检验结果为依据，以质量标准为判据的原则，认真行使“放行和拒收”等质量否决权。

4.2对于胶囊安全性能的控制，在产品注册时要求企业不仅仅只是提供原料的来源和执行质量标准等申报资料。在药用辅料生产质量管理规范的第32条规定中，对原料来源和安全性能也提出了明确的要求：生产药用明胶或其他辅料所用的动物组织或植物，应有文件或记录表明，该原材料没有受过有害化学物质的污染，如要求供应商提供卫生检疫部门的动物健康证明或其他检疫、检验证明材料。从而进一步要求企业要从生产源头来控制产品的质量，并且在药品管理法第11条规定中对原材料的总要求已明确规定：生产药品所需的原料、辅料必须符合药用要求。

还曾有文献提示，“胶囊制造者在使用明胶前除了应选择适应自己工艺条件必需的明胶冻力和黏度等指标外，还必须着重考虑明胶的安全性”。由此可见，据明胶生产的特点，无论是药用辅料产品注册还是管理规范均要求，对胶囊用明胶的安全性能进行了有效的控制。同时，生产者必须始终如一地将其加以贯彻执行，从原材料开始把住产品质量关，始终把质量第一的理念落实到实际生产过程之中。

4.3根据用途的不同可将明胶分为不同的种类，如药用、食用、工业用。工业明胶执行标准为QB/T 1995-2005 工业明胶，适用于以动物的皮、骨等为原料生产的工业明胶。骨胶也属于工业用明胶，执行标准为QB/T 1996-2005 骨胶，适用于以动物的骨等为原料制成的工业骨胶。这两种明胶的质量标准均要求生产工艺“不应加入可提高黏度的化学品”。不同标准的明胶技术要求对比结果详见附表1。

由上述分析可知，工业明胶和胶囊用明胶在二氧化硫、过氧化物重金属、铬、砷、微生物限度等指标要求有明显不同。由此可知，无论从轻工标准的药用明胶、中国药典胶囊用明胶，还是各种空心胶囊标准均制定了铬限度检查指标，各检查指标详见附表2。国家食品药品监督管理局在通报铬超标胶囊剂药品基本查清抽检结果已向社会公布中指出，“国家药典标准

规定铬含量的限量值为百万分之二，目的是严格禁止使用皮革制造药用胶囊”。因此，企业在实际生产中必须严格执行质量标准，严格按照质量标准实施检验。

4.4胶囊用明胶、空心胶囊均实行许可证管理，药用辅料和药品生产质量管理规范均规定，从原辅材料、中间产品到成品必须按照质量标准检验合格后方可放行。由明胶为原料制空心胶囊，空心胶囊作为原料之一在生产药物制剂这一系列相关的生产过程中；从胶囊用明胶质量标准到空心胶囊的质量标准均制定了铬限度检查指标；从生产明胶的原料到生产胶囊的明胶均须按照注册要求和质量管理规范控制其原料的来源和质量。但铬超标胶囊事件却发生在明胶企业采用工业明胶生产胶囊用明胶，再至胶囊厂生产空心胶囊，进而制药企业用检验铬含量不合格的空心胶囊再生产药品。这充分说明，在各生产企业和各生产关节上，从原料到成品均未能按照质量要求“有效、可靠地”实施检验和质量控制活动。