药品生产质量管理规范（2010年修订）检查指南

北京市药品监督管理局（100053）丛骆骆 等

（接12月上）

2. 查看企业是否有对人员进入进行权限限制的管理规定，包括对非洁净区人员进入洁净区的管理规定。

3. 参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需要进入的，应当事先对个人卫生，更衣等事项进行指导。检查企业采取的措施如门禁或中央监控系统是否有效，现场检查是否按规定执行。

第四十五条 应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。

1. 查看厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸，追溯厂房变更改造过程，并了解企业的变更管理。

2. 查看是否保存竣工图纸，检查其是否对图纸受控管理，按照变更控制管理要求及时对竣工图纸变更情况进行标注，确保图纸与实际布局一致。

3. 根据现场检查情况与图纸进行核对，了解是否有变动；若有变动是否有进行风险评估，充分评估改造对现有的生产过程的影响。老厂可能会出现图纸文件不规范现象，重点应关注其有效性。

第二节 生产区

第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求。

（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。

（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口。

（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开。

（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。

（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理。

（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。

1. 检查企业是否有多品种共用情况。

1.1 若有，查看企业对厂房、设施、设备多产品共用的评估过程。查看评估报告，可检查其是否对公用设施和设备、生产的产品的药理、毒理、适应症、用药途径、处方成分的分析、设施与设备结构、清洁方法和残留水平等项目进行风险评估，以此确定共用设施与设备的可行性。

1.2 如有非药品生产，应查看企业评估同一厂房生产的非药用产品，对药品质量可能产生不利影响的过程。

2. 对于生产如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）的企业。

2.1 企业是否采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。

2.2 青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，应注意检查现场压差监测情况和监测数据。

2.3 排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，查看相关验证。

2.4 观察排风口与其他空气净化系统进风口的距离、位置，看污染风险。

3. 对于生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品的厂房，应检查现场是否使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开。

4. 空调净化系统送风、回风或排风段的过滤器，拆卸、清洗（如有）和存放均应通过有效措施避免对环境、人员和其他产品使用的空气净化过滤器造成污染。

5. 生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品。

5.1 应检查是否使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备。

5.2 特殊情况下，如采取特别防护措施的，上述药品制剂可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备，应检查其采取的防护措施是否合理，验证过程是否能证明其安全防护有效，对阶段性生产是否有管理文件规定。

6. 应检查本条款GMP规定第（二）、（三）、（四）项所述的空气净化系统是否经过净化处理并确认符合要求，必要时查看相关文件和记录；应核对设备日志、批记录等文件，印证其实际。

生物制品

应同时考虑是否满足“生物制品”附录第13～22条的相关要求。

1. 生产过程中涉及高危因子的操作，其空气净化系统等设施还应当符合特殊要求。

2. 生物制品的生产操作应当在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行。

洁净度级别 生物制品生产操作示例B级背景下的局部A级附录一无菌药品中非最终灭菌产品规定的各工序灌装前不经除菌过滤的制品其配置、合并等C级 体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原与抗体的分装D级原料血浆的合并、组分分离、分装前的巴氏消毒口服制剂其发酵培养密闭系统环境（暴露部分需无菌操作）酶联免疫吸附试剂等体外免疫试剂的配液、分装、干燥、内包装

3. 在生产过程中使用某些特定活生物体的阶段，应当根据产品特性和设备情况，采取相应的预防交叉污染措施，如使用专用厂房和设备、阶段性生产方式、使用密闭系统等。

4. 灭活疫苗（包括基因重组疫苗）、类毒素和细菌提取物等产品灭活后，可交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。每次分装后，应当采取充分的去污染措施，必要时应当进行灭菌和清洗。

5. 卡介苗和结核菌素生产厂房必须与其他制品生产厂房严格分开，生产中涉及活生物的生产设备应当专用。

6. 致病性芽胞菌操作直至灭活过程完成前应当使用专用设施。炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。

7. 其他种类芽孢菌产品，在某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时，在任何时间只能生产一种产品。

8. 使用密闭系统进行生物发酵的可以在同一区域同时生产，如单克隆抗体和重组DNA制品。

9. 无菌制剂生产加工区域应当符合洁净度级别要求，并保持相对正压；操作有致病作用的微生物应当在专门的区域内进行，并保持相对负压；采用无菌工艺处理病原体的负压区或生物安全柜，其周围环境应当是相对正压的洁净区。

10. 有菌（毒）操作区应当有独立的空气净化系统。来自病原体操作区的空气不得循环使用；来自危险度为二类以上病原体操作区的空气应当通过除菌过滤器排放，滤器的性能应当定期检查。

第四十七条 生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。

1. 了解企业的生产规模和生产流转情况，检查生产区是否拥挤。

2. 检查其生产操作区的面积是否能满足生产规模的要求，检查物料、中间产品、成品储存区域的面积和空间是否与生产规模相适应。

3. 检查生产区和储存区（指生产车间内）的物料和产品是否做到“有序存放”。

4. 是否有防止混淆、交叉污染、差错或遗漏的有效措施。

5. 检查应关注以下区域。

生产操作区、物料和产品中间站、物料缓冲间、物流走廊、模具间、容器具存放间等。

生物制品

应同时考虑是否满足“生物制品”附录第29条的相关要求。

洁净区内设置的冷库和恒温室，应当采取有效的隔离和防止污染的措施，避免对生产区造成污染。

第四十八条 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。

洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。

口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

1. 查看空调净化系统平面布置图、洁净区平面布置图、洁净区换气次数（或风速）、温湿度监控标准，依据无菌药品附录第九条的规定，确认是否与产品生产工序环境要求一致。

2. 查看企业制定的洁净区压差梯度分布标准是否满足上述要求。

3. 查看空调净化机组、压差和温湿度监测点、监测规程和数据。

4. 对于同级别区域，考虑不同操作间压差的要求，为防止交叉污染，其他功能区与称量、粉碎、制粒、压片等产尘量大的房间应保持适当的压差梯度和气流流向。

5. 对照本条款要求，查看口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域的洁净级别；查看相应的环境微生物监控标准及依据。

无菌药品

应同时考虑是否满足“无菌药品”附录第7～13条、第32～35条和第38条的相关要求。

1. 应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。

2. 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。

（未完待续）