房颤患者脑卒中二级预防策略及新型口服抗凝剂的应用

卢祖能

脑卒中是心房颤动（atrial fibrillation，AF）最常见、最严重的并发证。在所有缺血性脑卒中，AF所致者占15%～20%［1］。在18家医院进行的病例对照研究显示，我国AF患者脑卒中的患病率为24.8%［2］。AF使得脑卒中风险增加4～5倍［3］。就缺血性脑卒中严重程度和复发而言，AF为独立危险因素［4］。即使在无症状性AF，脑卒中风险也持续存在［5］。

就AF而言，未来的发病率（即发生AF的危险性）仍然相同，但患病率（即人群中AF的病例数）增加［6］，这是因为AF者的寿命在延长。脑卒中患者中随着年龄的逐渐增加，AF所致者的比例将更高。年龄≥70岁的患者中脑卒中主要是AF所致；年龄≥80岁的患者中4个脑卒中1个为AF所致［3］；在90岁年龄组中AF所致脑卒中者占所有脑卒中的40%～50%［7］。

1 AF的脑卒中风险：认识不足

为什么应该探测、发现AF？理由主要有二：（1）AF所致脑卒中在很大程度上是可预防的；（2）而且AF所致的脑卒中常常是最严重者之一。

目前，在很大程度上存在对AF问题的认识不足，因为有AF者可没有任何临床症状。仅仅是偶然才发现AF，有时是当患者到了医院才首次发现AF，此时已经患了脑卒中，而这就是我们要预防的［8］。有一种卒中亚型称之为“隐源性脑卒中”，即所谓确切机制未知的脑卒中，尽管进行了各种检查，还是不能找到根本的原因。在23%隐源性TIA或脑卒中患者，通过可移动性心脏遥测装置可发现无症状性AF；大多数（85%）AF发作＜30 s［9］。现在值得怀疑的是，这种未发现的阵发性AF占了隐源性脑卒中很大的比例；也就是说，在隐源性TIA或脑卒中患者可能存在未识别的AF。最新的研究也发现，许多隐源性脑卒中可能就是由未诊断的AF所致，因为在安装有起搏器、而无AF临床表现者，亚临床房性快速心律失常（atrial tachyarrhythmias）的发生率很高，且其发作使缺血性脑卒中或系统性栓塞风险显著增加［10］。因此，发现、探测出阵发性AF非常重要，因为这导致脑卒中风险增加。

在AF患者，其另一特征是无症状性脑卒中（silent strokes）的发病率更高——AF为无症状性脑卒中的危险因素。基于人群的研究表明，在2040名无症状者进行MRI检查，大约10%显示至少有1处的静止性脑梗死；AF所致静止性脑梗死常见，是无AF者的2倍左右［11］。

这为什么重要？无症状性脑卒中为临床卒中和血管性痴呆的预测因子。在鹿特丹1077名老年患者基于人群的研究清楚地显示，静止性缺血（MRI探测到梗死／白质病变）的存在，脑卒中风险将增加3倍以上，且与其他危险因素无关［12］；如果是75岁以上，未来4年中20%会患卒中。静止性缺血的存在，痴呆风险增加2.3倍，认知功能明显减退［13］。在无症状性脑卒中患者，可引起CT或MRI-T2新的缺血性病灶而无新的临床症状，或者出现与新病灶无关的症状。因此，在无额外危险因素（心血管病共患病、糖尿病等）的老年AF患者，影像学上存在静止性缺血也应考虑为高危患者。

2 AF的抗栓治疗：指南推荐或说明

由于AF患者脑卒中风险明显增高，除非为孤立性AF或存在禁忌证，所有AF患者（包括阵发性、持续性或永久性）均应接受抗栓治疗。根据国内外目前的指南［14～20］，常用的抗栓药物有华法林、阿司匹林、氯吡格雷等；另外，关于新型口服抗凝剂（new oral anticoagulant，NOAC），部分指南［18～21］也作了推荐和说明（详后）。

然而，选择何种抗栓药物、如何确定抗栓治疗的强度，与AF患者自身血栓栓塞事件风险的高低密切相关。抗栓治疗主要根据CHADS2（近期充血性心衰、高血压病史、年龄≥75岁、糖尿病病史、脑卒中——最高6分）以及CHA2DS2－VASc［充血性心衰／左室收缩功能受损、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、脑卒中／TIA／血栓－栓塞—血管病（既往心肌梗死／周围动脉疾病／主动脉斑块）、年龄65～74岁、性别即女性——最 高 9 分 ］评 分［16～17］，通 常 按 危 险 分 层 进 行 处理［15～20］（图1）。

脑卒中低危：仅仅有单纯的AF或未证实的危险因素（年龄65～74岁、女性、冠心病或甲状腺毒症）——无需干预或阿司匹林81～325 mg／d。

图1 AF患者脑卒中预防分层策略

脑卒中中危：年龄≥75岁、高血压、心衰、左室收缩功能受损（左室射血分数≤35%）或糖尿病——1个中危因素者，推荐阿司匹林或华法林［目标国际标准化比率（international normalized ratio，INR）2.0～3.0］。

脑卒中高危：既往血栓栓塞 （脑卒中／TIA／全身其他部位栓塞）病史、风湿性二尖瓣狭窄和瓣膜置换术后或1项以上中危因素——华法林（目标INR为2.0～3.0）。

不能口服抗凝剂者，仅推荐阿司匹林［16～17］。置换金属瓣膜的AF患者，应根据瓣膜类型使INR维持在2.5以上。氯吡格雷也可用于预防血栓形成，不需要监测INR、且出血风险低，但其疗效远不如华法林，即使氯吡格雷与阿司匹林合用，其作用也明显差于华法林。不建议阿司匹林与华法林联合应用，因其抗凝作用并不优于单独应用华法林，而出血的危险却明显增加［16～17］。

然而，众所周知，华法林的使用存在一些问题，这也是为什么不如我们想象那样常用［17］。首先，当INR在2.0～3.0范围时，缺血性脑卒中风险显著减低（INR更大，还可减低得更多）；但当INR超过3时，颅内出血的风险增加。因此，应根据风险／获益比，小心谨慎地平衡华法林的剂量。

为指导AF患者的抗凝治疗，可参考HAS-BLED（高血压、肝／肾功能异常、脑卒中、出血史或出血倾向、INR不稳定、65以上的年老者、合并使用药物或酒精）评分［22］；其分数越高，出血风险越大。

3 新型口服抗凝剂（NOAC）：值得期待

华法林的使用，并不如本应该的那样频繁。尽管存在大量证据，而有理由使用华法林的AF患者并未口服抗凝。由于参与华法林代谢的酶CYP2C9和VKORCI存在基因变异，故不同患者对华法林的抗栓治疗反应个体差异非常明显。从未用过华法林者，欲达到稳定的靶目标INR，华法林的用量相差很大。根据“欧洲心脏调查”的结果，在脑卒中低危和高危AF患者，口服抗凝的处方比率并没有什么不同［23］。为什么不能更广泛、更快速使用口服抗凝，可能的原因包括：需要频繁调整剂量；需要有规律性地进行血液监测化验；依从性差；出血风险增加1.7倍；饮食限制；其他禁忌证［15～16］。

目前，我们认识到维生素K拮抗剂（例如华法林）影响内源性途径，可使多个凝血通路（Ⅸ、Ⅶ、Ⅱ）激活或失活。NOAC的特点在于单靶点（Ⅹa因子抑制剂和直接的凝血酶抑制剂），其潜在优势在于其高特异性、良好的疗效－安全性平衡、无需监测或剂量调整（固定的剂量）、快速起效、药物间相互作用少以及与食物无相互作用。

已开发的 NOAC包括达比加群（RE-LY［24～26］）、利伐沙班 （ROCKET AF［27～28］）以 及 阿 哌 沙 班 （ARISTOTLE［29～30］），可作为华法林（AF患者的标准口服抗凝治疗）的替代。在AF患者，对持续1年以上的随机对照试验的系统回顾和荟萃分析，共44563例患者，比较了上述三大NOAC与华法林的疗效和安全性，结果表明，使用NOAC者——①全因脑卒中和系统性栓塞［相对风险（relative risk，RR）为0.78、95%可信区间0.67～0.92］、缺血性脑卒中和原因未明脑卒中（0.87、0.77～0.99）、出血性脑卒中（0.45、0.31～0.68）、全因死亡（0.88、0.82～0.95）以及血管性死亡（0.87、0.77～0.98）的风险均降低；②颅内出血（0.49、0.36～0.66）的风险较低；③大出血（0.88、0.71～1.09）和胃肠道出血（1.25、0.91～1.72）的风险不确定［31］。总之，在 AF患者，NOAC比华法林预防脑卒中和系统性栓塞更有效［31］。可用于临床的、首批NOAC可用的证据越来越多［19］，但大多数抗凝管理问题尚未得到充分研究［20］。尽管如此，新的指南已经对 NOAC的应用作了推荐［18，21］。

目前，在我国已经上市的NOAC仅利伐沙班，但价格昂贵。

4 小 结

AF是脑卒中非常重要的危险因素，特别是老年人；因此，应予以恰当的处理。在隐源性脑卒中患者，可能存在未识别的AF。抗栓药物（抗凝剂）仍为主要治疗，能够明显减低血栓栓塞的发生；目前，在中危～高危AF患者推荐华法林或NOAC，在低危～中危AF患者无需干预或仅推荐阿司匹林（图1）。在目标INR范围，华法林肯定比抗血小板更有效，但很显然又不是那么常规地被应用，这也是为什么没有那么多患者得到治疗的原因。长期用于AF尚需要开发更佳的抗栓药物；根据NOAC几项3期试验的结果，其应用值得期待，但大多数抗凝管理问题尚未得到充分研究。

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