同杜叮在IVF-ET取卵术镇痛中的应用

李宇彬，麦庆云，钟依平，周灿权

随着辅助生育技术的蓬勃发展，体外受精-胚胎移植(IVF-ET)技术在我国不孕症助孕治疗中逐渐成为常规治疗手段。IVF-ET取卵术目前主要是B超介导下经阴道穿刺进行，为有创性手术，常常引起患者下腹部疼痛，有时难以忍受。目前，多数采用试管婴儿技术的生殖中心使用哌替啶进行术中镇痛，也有尝试使用异丙酚、笑气等药物的报道，取得了较好的效果。但是，麻醉药物对卵子有未知影响，常限制了许多有效镇痛药物的使用，部分患者疼痛未得到有效缓解或有较高的药物副作用［1］。同杜叮(通用名:双氯芬酸钠栓)已在部分生殖中心中开展使用。为详细了解该药在试管婴儿取卵术中镇痛的临床有效性及安全性，本文进行了此项研究。

1 临床资料

1.1 一般资料 收集2010年11月—2011年4月，在我院生殖医学中心行试管婴儿助孕治疗共1 176例患者资料，其助孕手段包括常规IVF-ET和单精子卵胞浆内显微注射(ICSI-ET)，超排卵方案为常规长方案及短方案。患者术前均知情并签署手术同意书。年龄22～42岁，无取卵术禁忌证，按照药物说明书，无使用哌替啶、安定及同杜叮等药物禁忌证，无合并重要脏器功能异常，术前均未使用阿司匹林等抗凝血药物。所有患者双侧卵巢储备尚好，取卵数目大于5枚。按照患者术前应用的镇痛药物，随机分组:哌替啶为对照组(573例);同杜叮为观察组(603例)。两组患者年龄、身高、体重指数、超排卵方案构成比、体外授精方式构成比等差异无统计学意义(P均＞0.05)。

1.2 取卵与镇痛药物使用方法 患者经过超排卵方案后行取卵术。取卵前常规询问一般身体情况，进行血压、脉搏、体温等生命体征检查及身份资料核对。如一般情况良好、上述体征无明显异常、身份资料核对无误后，进入手术室行阴道冲洗，以准备取卵术。取卵术前10～15 min左右，使用镇痛药物以配合手术进行。对照组使用50 mg哌替啶肌注镇痛;观察组使用50 mg同杜叮塞肛。使用上述药物前，再次询问患者有无使用上述药物禁忌证。取卵手术医生为本中心固定编制医生，有足够取卵经验。取卵前行血压、脉搏、血氧等监护，再次以生理盐水灌洗阴道至干净。在阴道B超介导下，使用16G取卵针，在负压(110～120 mmHg)下，对双侧卵巢进行穿刺抽吸取卵，进出针时，注意避开阴道壁小血管，尽量避免穿刺针经过子宫和膀胱。术中记录患者疼痛反应、生命体征数据及手术不良体感反应的发生情况。一般不良体感反应主要包括:头晕、心悸、恶心、呕吐及冷汗等。取完一侧卵巢卵泡后，记录术中血压、脉搏、血氧情况，然后继续行另一侧卵巢卵泡抽吸。完成取卵术后，B超观察有无明显腹腔活动性出血，阴窥观察有无阴道壁活动性出血，必要时予阴道塞纱压迫止血。再次记录术后血压、脉搏、血氧情况。全部病例取卵时间在15 min内。

1.3 取卵术中疼痛程度评估标准 根据患者取卵术中表现出的疼痛程度分为0～3级。0级:无痛、稍感不适;1级:轻度疼痛，注意力分散时未感下腹疼痛，仅阴道壁进针时感短暂刺痛;2级:中度疼痛，注意力分散时不能影响主观感觉，整个手术过程感觉下腹疼痛，但可以忍受，可出现轻度植物神经功能紊乱;3级:重度疼痛，整个手术过程均感下腹部疼痛，不能忍受，强烈要求停止或暂停取卵手术，可伴有明显植物神经功能紊乱。患者疼痛程度分级由研究组专人以单盲方式，按照术中客观表现统一记录。

1.4 严重不良事件 包括腹腔大量出血伴休克(需行手术止血)、心脑血管意外等影响生命事件。

1.5 IVF-ET指标比较 对比两组实验室指标:获卵数、受精率、优质胚胎率、生化妊娠率等。生化妊娠率为胚胎移植后14d抽血确认β-HCG阳性。

1.6 统计学方法 采用SPSS 11.0软件进行统计学分析，计量资料采用配对t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 取卵术前、术中和术后生命体征比较 见表1～表3。由各表可见，取卵术前，患者血压、脉搏及血氧饱和度差异无统计学意义(P均＞0.05)。在取卵术中，两组差异亦无统计学意义(P均＞0.05)。而取卵术后，哌替啶组血压、脉搏均较同杜叮组降低(P均＜0.001)，血氧饱和度差别不明显。

2.2 取卵术中疼痛程度比较 见表4，两组疼痛程度比较，差异无统计学意义。

表1 取卵术前、术中和术后血压比较(mmHg)

表2 取卵术前、术中和术后脉搏比较(次/min)

表3 取卵术前、术中和术后血氧饱和度比较(%)

表4 两组取卵术中疼痛程度比较(例)

手术一般不良体感反应见表5。由表5可见，两组恶心、呕吐及头晕发生率比较，差异有统计学意义，P ＜0.05。

表5 取卵术一般不良体感反应发生情况(例)

2.3 严重不良事件 6个月中，对照组无死亡、急诊手术等重大不良事件发生。同杜叮组无死亡病例发生，但发生3例腹腔大出血伴休克，需要行急诊开腹手术治疗。出血量分别约为900、1 000及2 000 mL。剖腹探查结果均为术后卵巢裂口出血，发生腹痛伴休克症状时间距离手术分别为8、20及9 h。

2.4 IVF-ET指标比较 平均取卵数、正常受精率、可移植胚胎数及生化妊娠率比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表6。

3 讨论

辅助生殖技术IVF-ET助孕治疗过程中，B超介导下经阴道穿刺抽吸取卵术是有创性操作步骤。取卵术常给部分患者带来恐惧和疼痛，因此，适当使用镇痛药物非常必要。IVF-ET取卵术除了具有手术共有的“创伤性”的特点外，需确保所用药物不能潜在地影响卵子、胚胎，直至胎儿出生。

表6 IVF-ET相关指标比较

哌替啶镇痛是试管婴儿取卵术中最传统的镇痛方法，常常作为其他新的取卵镇痛方法的对照。临床中还常使用安定与其配伍，可以减少患者的焦虑恐惧情绪。同杜叮的主要成分及其化学名称为:2-［(2，6-二氯苯基)氨基］-苯乙酸钠，为异丁芬酸类的衍生物，其镇痛、抗炎及解热作用比吲哚美辛强2～2.5倍，比阿司匹林强26～50倍。Kailasam等［2］报道，使用该药效果良好，对IVF治疗无明显影响。本药镇痛、抗炎作用除了对环氧酶抑制而减少前列腺素外，尚有一定抑制脂氧酯而减少白三烯、缓激肽等产物的作用。本研究中使用50 mg同杜叮塞肛进行取卵术镇痛，结果表明，镇痛效果确切，对临床妊娠率无不良影响，与Kailasam报道一致，其不良体感反应发生率相对杜冷丁较低。可能因为杜冷丁是中枢性镇痛药物，肌注时可产生神经系统紊乱症状，如眩晕、头痛、恶心、呕吐等植物神经功能紊乱表现。而同杜叮经过肛门给药，相当于局部用药，所以全身作用轻微，较少出现上述神经系统和胃肠道紊乱表现。另外，结果显示，术后患者血压和脉搏差异有统计学意义，使用同杜叮组血压恢复快，比哌替啶组高。提示同杜叮在抑制取卵过程中引起的牵拉反射效果可能较好，但需要进一步基础研究予以证实。由于在本中心IVF-ET助孕人数较多，采用患者直接药物塞肛止痛方法，既节省护士注射时间，减少医生开立麻醉处方的繁琐，也可以减少管理I类麻醉药物的压力。

然而，本研究也发现，使用同杜叮后，有腹腔大出血需要急诊手术止血的病例(3例)，而且均为卵巢出血，出血时间均在手术后8 h以后。而此类情况在对照组未出现。进一步回顾本中心近5年使用杜冷丁镇痛取卵的情况，只有1例患者由于合并血小板功能障碍，穿刺针刺伤盆壁血管丛后引起大出血，需要急诊手术止血。由于目前例数尚少，难以下结论，但是使用同杜叮与腹腔大出血的相关性须引起医护人员的注意。同杜叮和阿司匹林等均属于非甾体类镇痛消炎药，从药理学方面看，较大剂量的此类药物可以抑制前列腺素、组胺以及缓激肽等生成;但小剂量可以抑制前列腺素环化酶(COX)，减少血栓烷A2(TXA2)生成，抑制血小板聚合，引起出血倾向［3］。本研究中3例患者急性大出血均发生在取卵后较长时间，如果单纯创伤引起血管损伤的出血，在患者凝血功能正常时，应是发生在术后不久。推测原因可能是随着用药后时间延长，肛门中有效药物剂量下降，进入体内的药物在局部产生抗血小板作用，引起出血倾向。复习相关文献，未见取卵术中使用同杜叮镇痛后出血的报道。

本研究尚未发现同杜叮对IVF-ET助孕成功率有不良影响。然而，研究发现，前列腺素环化酶类(COXs)，包括COX-1和COX-2，在排卵、种植以及蜕膜化过程中都发挥重要作用［4］。同杜叮抑制COXs后，原理上会对生殖系统发生一定的影响。在本研究中，两组间IVF-ET各项指标差异无统计学意义，可能是作用时间短或样本量小等原因引起的。目前IVF-ET取卵术还采用异丙酚静脉麻醉、笑气吸入镇痛以及针刺穴位等镇痛方法，都有其不同的优缺点［5］。静脉麻醉常被认为最舒适，然而Wilhelm［6］等的研究发现，静脉麻醉药物对卵子和胚胎有不良作用。

综上所述，同杜叮在取卵术镇痛方面有着良好效果，且使用便利，术中生命体征相对平稳，体感不良反应较少。然而其可能引起晚发腹腔大出血。应该按照不同患者以及不同生殖中心的情况来决定所应用的取卵术麻醉镇痛手段。

［1］Vlahos NF，Giannakikou I，Vlachos A，et al.Analgesia and anesthesia for assisted reproductive technologies［J］.Int J Gynaecol Obstet，2009，105(3):201-205.

［2］Kailasam C，Hunt LP，Ryder I，et al.Safety and effectiveness of diclofenac sodium in assisted reproduction treatment:a randomized prospective double-blind study［J］.Reprod Biomed Online，2008，16(5):724-729.

［3］温志锋，孟庆萍，臧培卓，等.阿司匹林在颅内动脉瘤支架辅助栓塞术后的应用［J］.实用药物与临床，2009，12(1):9-11.

［4］Achache H，Tsafrir A，Prusd，et al.Defective endometrial prostaglandin synthesis identified in patients with repeated implantation failure undergoing in vitro fertilization［J］.Fertil Steril，2010，94(4):1271-1278.

［5］杜彦，吴日然，廖月婵，等.体外受精-胚胎移植中三种镇痛方法在取卵术的研究［J］.中国优生与遗传杂志，2006，14(3):109-110.

［6］Wilhelm W，Hammadeh ME，White PF，et al.General anesthesia versus monitored anesthesia care with remifentanil for assisted reproductive technologies:effect on pregnancy rate［J］.J Clin Anesth，2002，14(1):1-5.