川贝母研究现状
2012-10-09赵高琼任波董小萍童婷婷张乐乐向晖
赵高琼,任波,董小萍,童婷婷,张乐乐,向晖
川贝母为四川产区道地药材,有悠久的应用历史,为润肺止咳的要药,疗效卓著。由于川贝母生境的恶化以及人为的大力采挖,川贝母的资源面临着日趋枯竭的问题。目前,在安国药材市场上质量较优的松贝价格已经上涨到每公斤2500元左右。为了保证川贝母的充分合理利用,对川贝母展开深入的研究是必不可少的环节。现对川贝母的本草考证、植物来源、产地、化学成分、提取工艺以及药理研究进行综述,以给川贝母的深入研究提供一定的参考。
1 本草考证、植物来源及产地
贝母是一种常用中药,应用历史悠久,其以百合科贝母属植物的地下鳞茎部分入药。贝母之名始载于《神农本草经》:“主治伤寒烦热,淋沥邪气,疝瑕,喉痹,乳难,金疮,风痉。”[1]明代倪朱谟《本草汇言》总结了川贝与浙贝功效和功能主治的不同,始有“川者为妙”之说[2],并认为川贝母以分布范围广、繁殖能力强的暗紫贝母Fritillaria unibracteata Hsiao et K. C. Hsia和川贝母Fritillaria cirrhosa D.Don为入药品种,至清代赵学敏《本草纲目拾遗》正式将川贝与浙贝明确分开,谓“川贝味甘而补肺,不若用象贝治风火痰嗽为佳。若虚寒咳嗽,以川贝为宜。”[3]清代医家张璐《本经逢原》亦认为“贝母,川者味甘为佳”;吴仪洛《本草从新》则载“川产开瓣,圆正底平者良”。[4]
贝母为百合科Liliaceae贝母属Fritillaria多种植物的干燥鳞茎,是止咳化痰、清热散结的要药。贝母属植物全球约150种,大多分布在北温带,其中中国约30多种,全国各地皆产。[5]自八十年代以来,随着对贝母属植物的不断深入研究,许多本属新植物也不断被发现,目前除2010年版中国药典收载的川贝母项下五个品种、平贝母项下一个品种、伊贝母项下两个品种、浙贝母项下一个品种以及湖北贝母项下一个品种外,尚有50余种新种,40多种新变种及变型。[6,7]
当前,2010年版中国药典规定川贝母的法定药材来源为川贝母Fritillaria cirrhosa D. Don、暗紫贝母Fritillaria unibracteata Hsiao et K. C. Hsia、甘肃贝母Fritillaria przewalskii Maxim.、梭砂贝母Fritillaria delavayi Franch.、太白贝母Fritillaria taipaiensis P. Y.Li或瓦布贝母Fritillaria unibracteata Hsiao et K. C.Hsia var.wabuensis(S. Y. Tang et S. C. Yue)Z. D. Liu, S.Wang et S.C.Chen的干燥鳞茎。但纵观历版药典,川贝母的法定药材来源一直在变化。1953年版中国药典并未收载贝母,1963年版中国药典则分别记载川贝母和浙贝母2个药材品种,其中药材川贝母来源植物为罗氏贝母Fritillaria roylei或卷叶贝母Fritillaria cirrhosa D. Don;1977年版中国药典记载川贝母、浙贝母、平贝母和伊贝母4个药材品种,其中川贝母(Bulbu Fritillariae Cirrhosae)来源更正为百合科植物川贝母(即卷叶贝母)Fritillaria cirrhosa D. Don、暗紫贝母Fritillaria unibracteata Hsiao et K. C. Hsia、甘肃贝母Fritillaria przewalskii Maxim.或梭砂贝母Fritillaria delavayi Franch.的干燥鳞茎。
2000版年《中国药典》增设湖北贝母药材品种;2005年版《中国药典》川贝母项下收来源植物同1997版《中国药典》。[6,8,9]由此可见,历版药典对川贝母的法定来源植物并不是一成不变的,而是一直在改进和完善的。随着药用资源的改变以及对变种和新变种的不断深入研究,将会有新的替代或补充品种补充到川贝母的家族当中来。
川贝母主要生长在海拔3000~4000 m的山坡草丛和阴湿的灌木丛中,主要分布在四川境内,也有分布在云南、西藏、青海和甘肃境内,还有少量分布在湖北、陕西和重庆境内,随着川贝母栽培品的成功培育和大面积推广种植,川贝母资源匮乏的现象也正逐渐得到缓解。
表1 川贝母6个品种来源的分布情况
洮河下游、漳县、夏河、永登青海: 民和、湟中、乐都、互助、尖扎、同仁、泽库、河南、贵南、杨福囤、玛沁、武敏梭砂贝母 西藏:察隅、八宿、加查云南:丽江四川: 小金、甘孜、炉霍、红原、白玉、石渠、德格、理塘、康定、宝兴、九龙、乡城、稻城、木里、汶川青海:称多、杂多、囊谦、玉树、班玛瓦布贝母 四川:茂县、黑水、松潘、北川、汶川太白贝母 甘肃:彰县四川:青川、平武湖北:五峰重庆:巫溪、巫山、城口
2 化学成分
川贝母具有悠久的使用历史,我国自1955年以来开始对生物碱的研究中,目前已发现川贝母中主要有效成分为异甾体生物碱与甾体生物碱,川贝母中已经分离并确定结构的生物碱成分有100余个化合物,其中异甾体生物碱所占比例最多,大约为75%,其次为胆甾衍生物。异甾衍生物可以分为西藜芦碱类和介藜芦碱类,而胆甾衍生物又可分为白藜芦碱类和茄次碱类。
除生物碱外,川贝母中还含有大量非生物碱成分,非生物碱主要含有皂苷、萜类、甾体、脂肪酸、嘌呤、嘧啶、烯烃类化合物、醇类化合物、呋喃类化合物、酮类化合物、烷烃类化合物和无机元素Ca、Mg、K、Fe、Co、Ni、Mn、Ba、Ti、Al、Sn、Cr、Sr等。[5,10,11,12]随着川贝母品种的不同,生物碱和非生物碱的种类与含量均有较大差异,随着生长周期的不同,各品种川贝母生物碱和非生物碱的种类与含量也会发生变化。
2.1 川贝母(卷叶贝母)Fritillaria cirrhosa D. Don
根据文献[5,13,14,15,16],川贝母中已经分离并确定结构的化合物主要有西贝碱、贝母辛、贝母素甲、贝母素乙、云贝酮、异梭砂贝母碱、垂茄次碱、5α-25α-solanidine-3β-ol、川贝碱、川贝酮碱、胸苷、腺苷、β-谷甾醇、E-肉桂酸、单棕榈酸甘油酯、胡萝卜苷、尿嘧啶、胸嘧啶、尿苷、胞苷、肌苷、鸟苷以及多种微量元素等。曹新伟从川贝母的鳞茎中分离并鉴定了27个化合物的结构,其中有15个生物碱类成分。在其分离鉴定出结果的化合物中,异梭砂贝母碱、isoforticine、川贝碱甲、川贝碱乙为首次从贝母属植物中分离得到;川贝酮碱、梭砂贝母酮碱、蒲贝素B、petilidine、solanidine-3-O-a-L-rhamnopyranosyl-(l→2)-[β-D-glucopyranosyl-(l→4)]-β-D-glucopyranoside为首次从川贝母中分离得到。
2.2 暗紫贝母Fritillaria unibracteata Hsiao et K. C. Hsia
根据文献[5,17,18],暗紫贝母中已经分离并确定结构的化合物主要有贝母素甲、贝母素乙、西贝碱、贝母辛、松贝辛、川贝酮、代拉文酮、松贝甲素、松贝乙素、蔗糖、硬脂酸、软脂酸、β-谷甾醇、甲酸丁酯、乙酸丁酯、葵二烯-2,4-醛、十四烷酸、十六烷酸、二十二烷、campesterol芸苔甾醇等化合物以及多种微量元素。
2.3 瓦布贝母Fritillaria unibracteata Hsiao et K. C.Hsia var. wabuensis(S. Y. Tang et S. C. Yue)Z. D. Liu, S.Wang et S.C.Chen
根据文献[19,20,21],瓦布贝母中已经分离并确定结构的化合物主要有西贝素、贝母辛、鄂贝乙素、异浙贝甲素、西贝素氮氧化物、C-去甲-D-高甾生物碱,陈茜[22]首次从瓦布贝母鳞茎中分离得到异浙贝甲素氮氧化物。
2.4 梭砂贝母Fritillaria delavayi Franch.
根据文献[5,15,16],梭砂贝母中已经分离并确定结构的化合物主要有梭砂贝母碱、梭砂贝母酮碱、川贝酮碱、梭砂贝母芬碱、梭砂贝母芬酮碱、西贝碱、川贝碱、炉贝碱、新贝甲素、代拉文、贝母辛、琼贝酮、代拉文酮、代拉夫林、川贝酮、贝母素甲、贝母素乙、E-3,4,5-三甲氧基肉桂酸、E-对-甲氧基肉桂酸、E-肉桂酸、E-羟基肉桂酸、E-肉桂酸甲酯、阿魏酸、咖啡酸、1-O-feruloylglycerol、β-谷甾醇、单棕榈酸甘油酯、胡萝卜苷、尿嘧啶、胸嘧啶、腺苷等。曹新伟从梭砂贝母的鳞茎中共分离出33个化合物,其中有12个生物碱类成分,分别为川贝酮碱、梭砂贝母酮碱、梭砂贝母啶碱、去氢鄂贝定碱、贝母素乙、西贝素、异梭砂贝母碱、梭砂贝母碱、鄂贝定碱、异贝母素甲、贝母素甲、贝母辛、E-3,4,5-三甲氧基肉桂酸、E-对-甲氧基肉桂酸、E-肉桂酸、异-对-羟基肉桂酸、E-对-羟基肉桂酸甲酯、阿魏酸、咖啡酸、尿嘧啶、胸嘧啶、鸟苷、尿苷、胸苷、β-谷甾醇、胡萝卜苷、苍术内酯Ⅲ,其中梭砂贝母啶碱为新化合物。
2.5 太白贝母Fritillaria taipaiensis P. Y. Li
太白贝母为2010年版中国药典新收载的川贝母的来源植物,目前已发表的研究文献较少。现在已知太白贝母中含有的生物碱主要有贝母素甲、贝母素乙、贝母辛等,以及胞苷、尿苷、鸟苷、胸苷、腺苷、尿嘧啶、腺嘌呤等其他非生物碱类化合物[23,24,25]。段宝忠[25]等利用高效液相色谱法测定太白贝母中的生物碱成分,认为太白贝母中的生物碱成分与川贝母(Fritillaria cirrhosa D. Don)非常相似。
2.6 甘肃贝母Fritillaria przewalskii Maxim.
甘肃贝母成分分析现在可见的文献报道较少,现在已知甘肃贝母中含有的生物碱类成分主要有岷贝碱甲、岷贝碱乙、梭砂贝母酮碱、西贝素、贝母辛、川贝酮、代拉文酮、贝母素甲、贝母素乙等以及多种微量元素[26,27]。
3 提取工艺
目前,据已有的文献报道,针对川贝母中主要的有效成分生物碱类成分进行的提取方法主要有渗漉提取法、回流提取法、酶解提取法、超临界流体萃取法等方法。由于提取目标化合物之间的差异、各种方法考察的因素及评价指标不同以及试验方法不同等因素,各种方法考察的提取工艺参数也不同。
3.1 渗漉提取法
川贝母有效成分为贝母生物碱和甾体皂苷类,均易溶于乙醇、甲醇等有机溶剂。2003年,陈萍[28]等采用均匀设计安排试验,以浸膏得率和西贝碱含量为考察指标,数据经多元回归处理,通过对川贝母渗漉提取工艺中具有影响效果的乙醇用量、乙醇浓度、渗漉时间三因素及条件进行优化,根据回归方程并结合实践,优选出川贝母提取工艺的最佳实验条件为:用l4倍量65%乙醇渗漉7 h。杨远姗[29]用正交实验设计,以浸泡时间、渗漉速度、收集渗漉液体积、乙醇浓度为因素及条件进行优化,以贝母辛作为评价指标,试验结果表明最佳提取工艺为70%乙醇浸泡24 h,渗漉速度为3 mL ﹒min-1,收集10倍的渗漉液,贝母辛的提取率为0.016%,明显高于其他浓度时的提取率。
3.2 回流提取法
余华等[30]通过实验选择比较了乙醚、甲醇、三氯甲烷、三氯甲烷-甲醇(4∶1)等提取溶剂系统,并考察了提取方法和提取时间等因素的影响。试验结果表明,2 g药材以氨水碱化1 h,加混合溶剂三氯甲烷-甲醇(4∶1)40 mL,80℃水浴热回流提取1次,回流时间为2 h的提取方法,即可以得到满意的提取效果。蔡治纲等[31]为了提高川贝母的提取效率,用回流提取法,采用正交试验选择川贝母有效成分提取的乙醇浓度、乙醇用量、时间和次数四个因素,得到川贝母的最佳乙醇回流提取条件为7倍量75%乙醇回流提取3次,每次1.5 h。并与渗漉提取法进行比较,试验结果表明,渗漉提取能耗低,但工艺周期长、操作繁锁,不利于工业化大生产;而回流提取工艺周期短、操作便捷、具有较大的优势,可为含贝母制剂的工业化生产提供依据。Li P等[32]对西贝素和3ß-葡糖苷西贝素的提取工艺进行了研究,并通过HPLC- ELSD对这两种不发色的物质进行了定量的测定。试验结果表明,同时提取两种物质的最有效的方法是将鳞茎用氨进行预处理,然后用二氯甲烷和甲醇进行回流提取,效果最佳。韩鸿萍[33]在单因素试验基础上,采用正交试验对暗紫贝母中活性成分总生物碱的提取工艺进行优化。最佳提取工艺为:样品粉末粒径200目,乙醇体积分数75%,提取时间90 min,提取1次。
3.3 酶解提取法
酶解提取法是指在传统醇提工艺上增加一步酶解过程,使纤维素酶降解细胞壁中的纤维素,促进有效成分溶出,从而增加贝母总生物碱的提取效率。魏金莹等[34]采用黑曲霉菌株生产的纤维素酶,通过正交试验找出了酶辅助提取工艺的最优条件:提取温度为60 ℃、pH值为4.5、酶用量为2.5 g﹒L-1、提取时间为3.5 h。同时,比较未加酶和加酶两种工艺所得的有效成分收率,发现贝母中总生物碱收率由原来的0.0765%上升到0.1065%,提高了39.2%。刑卫等[35]采用氨水饱和的乙醚提取了7种贝母中的总生物碱,其含量显著低于酶解辅助工艺的结果。
3.4 超临界流体萃取法
超临界流体萃取法是一种新型的提取分离技术,利用超临界流体的特殊性质,在高压条件下与待分离的固体或液体混合物接触,调节系统的操作压力和温度,萃取出所需要的物质,随后通过降压、升温或吸附等方法,降低超临界流体的密度,使萃取物得到分离,现广泛应用于中草药有效成分的萃取。
王丽杰等[36]采用超临界CO2流体萃取贝母中总生物碱,以萃取压力、温度、时间以及乙醇用量作单因素以及正交试验得到最佳萃取条件为:萃取压力20 MPa、乙醇用量300 mL、萃取时间2 h、萃取温度45 ℃,在此条件下总生物碱萃取率为0.217%。张良等[37]采用超临界CO2流体萃取技术萃取川贝母中游离生物碱,在单因素试验、正交试验和验证试验等研究的基础上得出:当萃取压力为20 MPa、乙醇用量为300 mL、萃取时间为2 h、萃取温度为45℃时,萃取率较为理想,通过实验验证平均萃取率可高达0.195%。
4 药理研究
川贝母是润肺止咳的名贵中药材,应用历史悠久,疗效卓著,驰名中外,有清热润肺、化痰止咳、散结等功能,用于热咳嗽、咯痰带血、瘰疬肿毒、治虚劳咳嗽、吐痰咯血、心胸郁结、肺痿、肺痈、喉痹、乳痈。川贝母不仅具有良好的止咳化痰功效,而且能养肺阴、宣肺、润肺而清肺热,是一味治疗久咳痰喘的良药,因此,在许多治疗急性气管炎、支气管炎、肺结核等病症的中药方剂或中成药制剂中都有川贝,如蛇胆川贝露、川贝枇杷露等,这样会增强治疗疾病的效果。
4.1 镇咳作用
贝母为常用的止咳化痰药。中医传统认为浙贝母清热化痰、散结消肿,川贝母润肺止咳。李萍等[38]对目前市场上常用的暗紫贝母、浙贝母等多种商品贝母进行了镇咳药理作用筛选发现11种贝母的总生物碱部分对小鼠氨水引咳均有显著或非常显著的镇咳作用。除梭砂贝母和伊贝母外其余9种贝母的乙醇提取物亦有显著的镇咳作用。
4.2 祛痰作用
粘稠的痰易造成呼吸道阻塞而继发感染,并刺激呼吸道引起咳嗽,因此祛痰药的基木功用之一是使痰液变稀易于咳出。徐立然[39]等在川贝母咳喘平药理作用的研究中发现,其具有较好的止咳平喘作用,主要机制:对急支动物气管的病理损伤有修复作用;对氨水和枸橼酸引咳有抑制作用。梁惠婵等[40]考察太白贝母与暗紫贝母、梭砂贝母在化痰功效差异时,发现上述川贝母均有促进小鼠气管酚红排泌的作用(即祛痰作用),其中暗紫贝母对小鼠气管酚红排泌的作用最强,太白贝母作用与梭砂贝母相近。
4.3 平喘作用
哮喘是过敏原或其他非过敏因素引起的气管和支气管对各种刺激的反应增高而导致广泛、可逆的气道狭窄。川贝母具有明显的平喘功效,其平喘机制一般认为与其松弛支气管平滑肌,减轻气管、支气管痉挛,改善通气状况有关。周颖等[41]研究了贝母的有效成分贝母素甲、贝母素乙、西贝素、西贝素苷和蒲贝酮碱5种甾体生物碱的平喘机制(对气管M受体的拮抗作用),结果表明5种贝母生物碱均可使卡巴胆碱引起气管条收缩的量效曲线右移。此外,熊玮等[42]报道贝母醇提物能明显提高小鼠常压耐缺氧能力,即能降低组织对氧的需要量,这对哮喘病人也是有利的。
4.4 镇静、镇痛作用
陈梅花[43]指出贝母有抑制中枢作用。人们在研究中发现浙贝母碱和去氢浙贝母碱在2mg﹒kg-1的剂量下能够减少小鼠自发活动。并能对抗咖啡因所致的活动次数增加,与氯丙啧对抗咖啡因的作用相协同。浙贝母碱和去氢浙贝母碱能够延长小鼠戊巴比妥睡眠时间及提高睡眠率,对小鼠腹腔注射醋酸所致的扭体反应也有抑制作用
4.5 保护膈肌及抗氧化作用
缺氧时,ATP生成减少,膈肌能量供应不足;同时,缺氧可引起无氧酵解增强,酸性代谢产物增加,Ca2+不足或肌钙蛋白与Ca2+的亲和力改变,使膈肌的兴奋—收缩偶联发生障碍,导致膈肌疲劳。体内因缺氧产生的氧自由基,引起膜脂质过氧化、细胞内钙超载、能量消耗、细胞骨架紊乱,而这些病理变化均与组织损伤密切相关。SOD是组织自身产生的抗氧化酶,对组织或细胞具有保护作用。朱艳媚[44]发现灌胃川贝母可有效缩短慢性缺氧大鼠的膈肌最大收缩力、最大强直收缩和疲劳指数,川贝母的这些作用可能主要与其保护抗氧化酶的活性,清除氧自由基,抑制体内的脂质过氧化反应,提高机体的抗氧化能力有关。
4.6 抗溃疡作用
局部溃疡的形成是胃壁组织被胃酸和胃蛋白酶消化的结果,这种自我消化过程是溃疡形成的直接原因。贝母总碱对大鼠结扎幽门性溃疡、消炎痛型溃疡及应激性溃疡都有一定的抑制作用[45],其抗溃疡作用机制之一可能是抑制了胃蛋白酶活性。
4.7 抗菌作用
熊玮等[42]曾报道川贝母醇提物对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌有明显抑制作用。肖灿鹏等[46]发现贝母碱对卡他球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌有抑制作用,虽然抗菌活性较弱,但是对于治疗呼吸道感染是有帮助的。
综上所述,目前在川贝母的许多方面都开展了大量的研究工作,但主要集中在川贝母的生物碱类化合物的相关研究上,而生物碱之外的其它活性成分的研究、活性成分的构效关系探讨、药理作用机理的研究到目前为止均较少。因此,在现有的研究基础上,应借助现代微观研究技术,进一步深入开展研究工作,为川贝母这一中药资源的综合开发利用提供科学的依据。
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