中药注射剂使用情况与不良反应分析

李子琴

中药注射剂，是在中药制剂基础上发展起来的，我国自创的中药新剂型。中药注射剂改变了传统的中药给药途径，它是以中药材为原料，经提取、分离、精制等步骤制成的供注入人体内的溶液、乳状液或临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。中药注射剂的优点在于药效迅速，作用可靠，更适于抢救危重病症之用，是中医治疗急症必不可少的剂型。随着中药事业的不断发展，用现代科学方法将传统中草药有效成分提取和精制而成的中药注射剂被充分开发和利用起来，随着不同品种中药注射剂的在临床应用，由此引起的不良反应(ADR)越来越受到人们的重视。因此，笔者现将我院2007年1月1日至2012年5月31日中药注射剂用药情况进行了数据检索、收集。分析中药注射剂的使用情况，探讨由其导致的ADR的规律及发展趋势，为临床合理用药提供依据，希望能够为临床提供更好的用药服务，为临床用药提供的参考意见，提高中药注射剂临床合理应用水平。为现代中药的发展尽绵薄之力，更好服务社会，服务于广大患者。

1 资料与方法

1.1 资料的来源

资料来源通过国家药品不良反应监测中心数据库，收集我院的2007年1月至2012年5月31日的ADR报告90份，将其中患者性别、年龄、用药情况、涉及器官或系统以及临床表现、ADR的预后等相关项目录入Microsoft Excel 建立数据库，进行频数分析。根据患者的性别、年龄、ADR表现、因果关系、ADR的预后情况及诱发ADR药物的规律与特点等进行详尽分析。

1.2 方法

采用WHO的药物不良反应（ADR）因果关系评定标准：分为肯定、很可能、可能、可疑4个等级（评价为“肯定”的标准必须是“再次用药ADR再次出现”）。分析内容：患者年龄、性别、ADR表现、因果关系及诱发ADR药物的规律与特点等。

2 结果

2.1 ADR的性别分布

在本组病例中，与性别分布有关的90例中药不良反应中男性32例，占总例数的35.56%，女性58例占64.44%。男性患者使用中药注射剂不良反应的几率小于女性。年龄分布详见表1。

表1 ADR病例年龄分布

2.2 ADR家族史

在本组90例中，其中无家族药品不良反应者27例，占30.00%；不详者63例，占70.00%。

2.3 ADR级别分类

根据统计本组的中药注射剂ADR病例报告90例资料，其中新的严重ADR1例，占总数的1.11%；新的一般ADR病例报告16例，占总数的17.78%；表现为一般的73例，占总数的81.11%。

2.4 ADR系统损害分类

ADR分类法将 90 例中药注射剂 ADR按其累及器官和临床表现分类，共涉及13个系统/类型，为常见的不良反应累计器官和系统。具体分布见表2。

表2 90例( 90例次) ADR表现类型及临床表现

中枢和外周神经系统损害 2 2.22 头痛、烦躁、失眠泌尿系统损害 1 1.11 血尿、少尿、急性肾功能衰竭血液系统损害 2 2.22 血小板减少、白细胞下降肝胆系统损害 1 1.11 肝损害、厌食、转氨酶升高、食欲不振肌肉骨骼系统损害 3 3.33 关节疼痛、肌肉酸痛视觉损害 1 1.11 结膜水肿、双眼睑皮肤水肿伴痒用药局部损害 5 5.56 注射部位红肿，瘙痒，疼痛

2.5 导致ADR主要品种

在本组90例中药注射剂ADR病例中共涉及29个品种。居前位分别是: 痰热清注射液，刺五加注射液，紫杉醇注射液，丹红注射剂，参麦注射剂，冠心宁注射剂，艾迪注射液，占注射剂诱发ADR的54.95%。具体见表3。

表3 主要诱发 ADR的10种注射剂情况

2.6 ADR的预后情况

90例不良反应病例中，缓解49例，治愈38例，死亡1例，预后情况不详2例，不良反应死亡率1.11%，具体分布及构成比见表4。

表4 ADR的预后情况

3 讨论

3.1 不良反应的发生比例和人群分布

在本组ADR病例中，各个年龄阶段、性别的群体，ADR发生的比例和几率都有所不同，原因在于不同年龄、性别的个体对药物的吸收、分布、代谢、排泄是不同的，药代动力学也会明显不同。本组ADR病例中，年龄 < 18 岁与 > 60 岁不良反应患者共 57例（63.33 %），所占比例约为成年人的两倍。老年群体和青少年群体的ADR发生比例和几率明显较高，一方面老年群体的用药机会较高，同时老年群体发生的ADR的原因可能还有：①肝肾功能减退，导致药物代谢和排泄速度降低引发ADR；②血浆中白蛋白浓度降低，使高蛋白结合率的药物蛋白结合下降，游离药物浓度增加，从而导致ADR的发生[1]。而老年人一般多种疾病并存，如心血管疾病、糖尿病、肿瘤等，往往同时使用多种药物，药物的配伍又加大了ADR的发生几率。至于青少年，这可能与未成年人身体处于生长发育阶段，肝肾功能及一些酶系统尚不成熟，对药物的敏感性较高有关[2]。以上诸多因素使未成年人与老年人发生ADR的几率较高。

3.2 不良反应的发生机理

中药注射剂的不良反应，与中药注射剂的原料、添加剂、pH值、渗透压、微粒以及生产工艺等都有直接的关系，生产各个环节的不合格都可能导致不良反应，值得广泛关注。中药注射剂提取工艺较为繁杂。制备过程中混杂的微量不纯成分、存放过程中发生变化、使用过程中与常用输液配伍致不溶性微粒增加等因素均有可能导致ADR的发生[3]。中药注射剂导致的不良反应中过敏反应比例较高，尤其是静脉用中药注射剂。药液中某些杂质作为半抗原物质，易与血浆蛋白结合形成高致敏原，诱发严重 ADR的发生。其发生机理可能是具有抗原性的药物进入人体后，刺激机体合成特异性IgE，并与肥大细胞和嗜碱粒细胞等细胞表面的特异性受体结合。当药物再次进入人体时，即可与肥大细胞、嗜碱粒细胞表面的IgE结合，损伤肥大细胞、嗜碱粒细胞，使之脱颗粒，释放出过敏活性介质，如组胺、5-羟色胺、激肽等，进而作用于靶细胞，导致过敏反应的发生[4]。其中的动植物蛋白、鞣质等极易引起过敏反应。应加强对其 ADR的监测。例如注射用双黄连一个品种引发的 ADR。该药由金银花、黄芩、连翘3 味中药提取而成，其中含有的绿原酸是一种高致敏的抗原物质，作为抗原进入机体可产生高致敏反应[5]。中药注射液静脉给药易引起ADR的发生，因微粒不能在体内代谢，故可发生肉芽肿、肺水肿、静脉炎、血栓、组织坏死、过敏、热原和肿瘤样反应[6]。因些，中药注射剂的生产工艺有待于进一步提高，中药注射剂诱发ADR的问题应引起高度警惕与重视，临床需要加强用药监测。

3.3 中药注射剂发生ADR的可能原因

（1）给药途径改变，有效成分成为过敏原

剂型改变，其理化性质及毒性也可能随之改变。在单方和复方中多种成分均可成为过敏原。成分在配制和放置过程中可能发生变化，如黄芩素经放置可被氧化成醌类衍生物。

（2）制剂质量的好坏是ADR的诱导因素之一

药材：产地不同，受土质、气候、采收季节等种植条件的影响，药材所含成分及含量可有较大差异。工艺：相同条件和工艺不同批次生产的同一中药注射剂品种，其ADR的诱发率也会不一样。

3.4 联合用药不良反应的发生情况

多种药物并用因药物间发生反应，ADR发生率增高。本组中药注射剂不良反应中单一用药78例，占86.67 %；合并用药12例，占13.33 %。合并用药引起不良反应的原因有以下几点：（1）中药注射剂本身往往含有多种成分，各组分之间的相互作用不清，有的注射剂甚至是由多味中药提取而成，如临床常用的清开灵注射剂，是由金银花、黄芩、板兰根、栀子、水牛角、动物胆酸、人工牛黄、珍珠层粉等精致而成，所含有效成分相对比较复杂。（2）中药注射剂与其他药品配伍时发生反应造成ADR的发生。容易出现的变化有pH改变、色泽加深、产生少量沉淀等，如清开灵注射液与青霉素配伍使用，常常出现不良反应，而去掉青霉素后则没有不良反应[7]。因此最好单独应用中药注射剂，需要和其他药物联合应用时也应间隔开，并严密监测，一旦出现ADR则立即处理。

3.5 不良反应的应对策略

中药注射剂所致的ADR有快速反应，也有迟发的反应，应该严格的进行全程的检测观察，询问患者相关药品的用药史和不良反应史。针对曾发生过ADR的患者，更应严密观察。同时，医疗机构、生产企业都应安排专人负责中药注射剂的不良反应监测工作，针对出现配伍反应或ADR的中药注射剂，及时做好应对，填写中药注射剂的ADR报告表，上报主管部门，积累用药经验，以防再次发生的同类不良反应[8]。

4 结论

中药注射剂是现代中药剂型的发展方向之一。其虽和传统意义上的中药有一定区别，但也应遵循中医基础理论和辨证施治的原则用药。适应证选择不当，不但影响疗效，延误病情，还可能出现严重的ADR。药物给药途径的选择应该以口服为首选，能够口服的就不使用注射剂型，能肌内注射的就不使用静脉注射，由于注射给药方法增加了临床用药的不安全因素，因此倡导口服给药，控制注射途径给药。目前已将注射剂人均用药次数作为评定合理用药的重要标准之一[9]。中医中药重在辨证施治，口服给药不仅能较好达到这一目的，而且使用方便、安全性高、药费较低廉。所以从安全、有效、经济用药目标出发应大力提倡中药采取口服途径给药，慎用注射剂，尤其是静脉途径给药。

在中药注射剂的使用过程中，为有效预防不良反应的发生，首先要做好用药前的评估，询问过敏史，给药前熟悉药物，明确用药目的；掌握适应症、注意禁忌症；注意药物配伍禁忌、配伍方法。同时建议医院对其使用的中药注射液，根据ADR上报的发生率进行评估，确定品种的取舍。新引进中药注射剂是药事委员会要严格把关，引进半年至一年经试用后，对引进中药注射剂的安全性、不良反应发生率、疗效再次评价，以确定是否把该品种纳入医院用药目录中。建议临床医生在使用中药注射剂，应严格遵守药品说明书的适应症和使用方法，尽量减少与其他药物的配伍试用，此外，处方前还应认真询问患者的既往药物过敏史，对高敏体质患者、青少年患者、老年患者进行重点监护，严密观察患者的用药情况，以减少ADR的发生及产生的不良后果[10]。

中药注射剂只有几十年的历史，在研制、生产和使用中难免会出现这样和那样的问题，有理由相信，随着科技的进步、随着我国相关法律、法规的完善、随着使用经验的丰富，中药注射剂将会为人类的健康起到应有的作用，其不良反应也将会得到有效的控制。

[1] 王兴华,陈圣洁,刘彦辉.82例中药注射剂不良反应分析[J].医学理论与实践,2004,17(11):1301.

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[3] 吕强,李静,崔嵘,等.中药静脉注射液不溶性微粒研究[J].中国药房,2002,13(9):560.

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[5] 蔡皓东.双黄连针剂不良反应病例分析[J].药物不良反应杂志,1999,1 (1):36.

[6] 赵新先.中药注射剂学[M] .第1版.北京:人民卫生出版社,1998 :168.

[7] 任相成.清开灵与青霉素联合静滴致不良反应6例[J].中级医刊,1995,30(7):45.

[8] 杨廷.中药注射剂在临床联合用药中的不良反应研究[J].基层医学论坛,2012,16(26):3500.

[9] 黄祥,冯颖,梅巍,等.安痛定的不良反应与用药安全性[J].中国药房,2002,13(10):614.

[10] 陈二玲.如何正确看待和使用中药注射剂[J].光明中医,2011,26(5):1070.