螺噻嗪衍生物的合成及晶体结构

吴飞跃，查汝华，孟江平，何家洪

(重庆文理学院材料与化工学院，重庆 永川 402160)

噻嗪类化合物是一类重要的神经氨酸苷酶抑制剂，具有治疗流感病毒的作用．含有噻嗪母核的螺取代噻嗪衍生物表现出广泛的生物活性，比如COX-1 抑制剂［1］，抗炎［2］，抗增殖［3-4］，抗组胺剂［5］及抗艾滋等［6-7］．因此，该类衍生物的合成及其生物活性的筛选也引起了相当的关注［8］．很多文献已报道了用各种各样的酮合成取代的1，3-噻嗪衍生物［9-10］．但所报道的方法存在反应时间长、底物范围窄、多步、操作繁琐等缺点．由于螺1，3-噻嗪骨架具有广泛的生物活性，因此，为构建其骨架提供新的有效的方法和合成含有该类骨架新的杂环化合物成为有机化学工作者关注的热点之一．近年来，由于微波反应具有速度快、副反应少、产率高、环境友好等优点，微波合成化学的发展非常迅速［11-12］．本文以对甲苯基硫代异氰酸酯(1)、氰乙酰胺 (2)和环丁酮(3)为原料，以DMF为溶剂，在微波辐射下，一锅两步合成标题化合物(4)．反应过程如下：

1 实验部分

1．1 仪器和试剂

微波反应在瑞典Biotage公司生产的EmrysTM微波合成仪中进行;熔点测定使用XT-5型显微数字熔点仪，温度计未校正;单晶测定采用Simens P4型四圆X射线衍射仪，红外光谱采用FT-IR-Tensor 27型红外光谱仪测定(KBr压片);核磁共振氢谱采用Bruker DPX 400 MHz型核磁共振仪测定，DMSO-d6为溶剂，TMS为内标;元素分析在Perkin-Elmer 240c型元素分析仪上测定;对甲苯基硫代异氰酸酯、氰乙酰胺和环丁酮为市售的分析纯试剂．

1．2 标题化合物的合成

将对甲苯基硫代异氰酸酯(1 mmol)、氰乙酰胺(1．0 equiv．)、DMF(2 mL) 和 KOH(0．2 equiv．)加入10 mL EmrysTM反应容器中，室温搅拌30 min后，向体系中分别加入HOAc(1．0 mL，excess)和环丁酮 (1．1 equiv．)放入EmrysTM微波反应器．此混合物先经仪器自动预搅拌20 s，再在功率为200 W，温度为80℃的条件下辐射8 min，取出冷却后抽滤，粗产品用95%乙醇重结晶，即得黄色的长方形单结晶，该单晶用于X衍射实验．产率86%，mp：244～245℃．IR(KBr，ν，cm-1)：3469，3355，3319，3248，3168，2210，1731，1699，1667，1591，1536，1493，1446，1373，1326，1245，1202，1014，869，695．1H NMR(DMSO-d6)(δ，ppm)：10．11(s，1H，NH)，8．55(s，1H，NH)，7．21(d，J=8．4 Hz，2H，Ar-H)，7．13(d，J=8．0 Hz，2H，Ar-H)，2．47 ～ 2．34(m，6H，CH2)，2．32(s，3H，CH3)．13C NMR(100 MHz，DMSO-d6，25℃)(δ，ppm)：166．0，164．2，136．6，135．3，129．5，125．9，116．4，76．4，62．4，36．7，20．6，14．0．HRMS(ESI)：m/z calcd for：C15H16N3OS，286．1014，found：286．1014．

1．3 X射线衍射与晶体结构分析

晶体结构的测定在Simens P4型四圆衍射仪上进行．将 0．21 mm ×0．11 mm ×0．07 mm 的无色长方形晶体置于装有单色器的四圆衍射仪上，用MoKα(λ=0．0710 73 nm)辐射和ω扫描方式收集衍射数据，在2．04°＜θ＜25．01°范围内共收集2 768个独立衍射点，可观测到衍射点1 171个(I＞2σ(I))，数据经Lp校正及经验吸收校正，晶体结构由直接法(SHELXS-97程序)解出，经多轮Fourier合成获得全部非氢原子，全部氢原子由理论计算获得，全部非氢原子的坐标及各项异性参数，采用 ω=1/［σ2(Fo2)+(0．0796P)2+0．0000P］，P=(Fo2+2Fc2)/3计算，经全矩阵最小二乘法修正及收敛，最后的偏离因子 R=0．051 8，Rw=0．122 6．最终差值电子密度的最高峰为324 e/nm3，最低峰为 -195 e/nm3，(Δ /σ)max=0．000，S=1．029．

2 结果与讨论

产物的结构可以从光谱上得到证实．在红外光谱中，在3 469、3 355、3 319、3 248 cm-1处为仲胺的吸收峰，在3 168 cm-1处为芳氢的吸收峰，在2 210 cm-1处出现氰基的吸收峰，在1 731 cm-1处出现羰基的吸收峰．在1H NMR谱图中，10．11和8．55处出现2个单峰，为分子中2个NH的吸收峰;δ在2．47～2．34之间出现1个多重峰，为分子中3个亚甲基的吸收峰;δ在2．32处出现1个单峰，为苯环上甲基的吸收峰．

为进一步确证产物的结构，我们进行了X射线单晶衍射分析．表1为标题化合物分子中非氢原子的坐标及热参数，表2为主要键长值，表3为主要键角值，图1为标题化合物的分子结构透视图．X衍射分析表明在分子中存在3个平面，其平面方程和原子距离如表4所示．从表4可以看出，噻嗪环(I)中N1，C5，S1，C7在同一个平面内，而原子C6，C1分别偏离该平面0．175 9(42)nm和0．681 1(35)nm，说明该噻嗪环采用典型的船式构象．分子中另外一个四元环中C1，C2，C4在同一个平面上，与噻嗪环接近垂直，形成的二面角为88．34°，而与 C2，C3，C4所形成的平面的二面角为23．22°．

图1 分子结构透视图

表1 原子坐标和热参数

表3 主要键角

表4 最小二乘平面和原子与平面距离

3 结语

本文以价廉易得的对甲苯基硫代异氰酸酯、氰乙酰胺和环丁酮为原料，以DMF为溶剂，在微波辐射下，一锅两步合成了含有噻嗪母核和螺取代噻嗪衍生物8-氧代-6-对甲基氨基-5-硫代 -9- 氮杂螺［3，5］十一烷 -6- 烯 -7- 腈，并对其晶体结构进行了研究．该化合物具有潜在的生物活性，可望进一步用于药物的高通量筛选．

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