他莫昔芬联合泼尼松治疗特发性血小板减少性紫癜的疗效观察

张明辉 张立新 张彬 徐光如 邱晓平 张起 沈武钢

特发性血小板减少性紫癜（ITP）是临床上较为常见的出血性疾病，其发病机制主要为免疫异常。研究证实ITP患者体内存在着雌激素代谢的紊乱，而雌激素对免疫系统有明显的调节作用。他莫昔芬是一种非类固醇的抗雌激素药，应用他莫昔芬治疗ITP为我国首创。虽然国内有类似报道，但临床应用不广泛，治疗方案不够完善，尚待进一步证实。本课题应用他莫昔芬与泼尼松联合治疗ITP，并设立对照组单独应用泼尼松，比较实验组与对照组治疗有效率、治疗后血小板开始上升时间早晚、疗效持续时间及复发率，从而证实他莫昔芬在ITP治疗中的意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 针对出血性疾病患者，通过血常规、骨髓涂片及活检、PAIg检测，确诊为ITP67例。诊断标准按第三届全国血液学学术会议制定的标准判断。选取2009年6月～2011年12月上海浦东新区人民医院门诊及住院患者67例（男16例，女51例），男女之比为1∶3.19，年龄20～79岁，平均36岁。

1.2 方法 检测67例ITP患者血清E2水平，检测时女性患者应严格区分卵泡期、排卵期、黄体期及绝经期，将E2水平增高的病例（31例）随机分为实验组16例（男3例，女13例）和对照组15例（男2例，女13例）。实验组年龄23～79岁，平均37.5岁；对照组年龄24～75岁，平均40.5岁，两组比较差异无统计学意义（t=-0.572，P＞0.05）。实验组治疗前血小板计数为（12.56±7.47）×109/L，对照组治疗前血小板计数为（9.6±6.09）×109/L，两组比较差异无统计学意义（t=1.205，P＞0.05）。保证两组在男女性别之比、年龄、病程长短、疾病严重程度、血小板数、骨髓象及血小板相关抗体等主要条件方面有可比性，患者均无严重心肺肾脏疾病病史，肝肾功能均无明显异常。

实验组给予他莫昔芬（10mg tid po）联合泼尼松（1mg·kg-1·d-1po）治疗，对照组单独给予泼尼松（1mg·kg-1·d-1po）治疗，两组均待血小板升至正常或接近正常后，逐渐减量泼尼松，以小剂量（5～10mg/d）维持治疗3～6个月。泼尼松治疗6周后，如血小板仍低于正常视为泼尼松治疗无效，应快速减量至停药。实验组他莫昔芬至少连续用药3个月，见效者继续服用至血小板升至正常后再维持2个月停药，他莫昔芬连续用药3个月无效者则停药。

观察两组患者临床症状、体征变化及不良反应，每周查1～2次血常规，治疗3个月后比较两组治疗有效率、治疗后血小板开始上升时间的早晚，比较两组显效病例停药后疗效持续时间及复发率。两组数据的比较用t检验、χ2检验及生存分析K-M法。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

实验组与对照组均在治疗3个月后评估疗效，实验组16例患者中15例经治疗后皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血等出血症状得到改善，其中9例月经过多者治疗后得到改善；对照组15例患者中14例出血症状得到改善。

疗效按照第二届全国血液学学术会议制订的标准判断。（1）显效：治疗后出血症状消失，血小板升达正常水平并维持3个月以上；（2）良好：治疗后出血症状消失，血小板计数较治疗前升高30×109/L并维持2个月以上；（3）进步：血小板有所上升，出血症状有改善；（4）无效：血小板及出现症状无改善或恶化。

实验组显效10例，良效4例，进步1例，无效1例，总有效率93.8%；对照组显效11例，良效2例，进步1例，无效1例，总有效率93.3%，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。实验组治疗后血小板上升至(162.06±86.80)×109/L，与治疗前血小板计数（12.56±7.47）×109/L比较有非常显著的差异(t=-6.864，P＜0.05)；对照组治疗后血小板上升至(173.53±82.70)×109/L，与治疗前血小板计数（9.6±6.09）×109/L的有非常显著的差异(t=-7.656,P＜0.05)，见表1。

表1 实验组与对照组疗效比较

实验组与对照组治疗后血小板开始上升时间分别为(9.8±6.14)d与(8.07±4.99)d，二者差异无统计学意义（t=0.827,P＞0.05）；实验组与对照组显效病例在停药后血小板维持正常的时间分别为(12.3±1.08)月与(7.27±1.04)月，二者差异有统计学意义（χ2=7.881,P＜0.05）。实验组显效病例在停药后6个月复发1例，复发率10.0%，停药后1年复发4例，复发率40.0%。对照组显效病例在停药后6个月复发7例，复发率63.6%，停药后1年复发10例，复发率90.9%。两组停药后6个月及1年复发率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），如图1。不良反应：实验组偶见轻度外阴瘙痒，白带增多，无肝肾功能损伤，而原有心血管疾病者病情亦无加重，未见血栓性静脉炎。

图1 两组显效病例停药后疗效持续时间。

3 讨论

许多研究均证实，ITP患者存在着免疫调节细胞的数量及/或比例异常，主要表现在Th细胞降低、Ts细胞增高、Th/Ts比值下降[1-2]。研究提示雌激素对免疫系统有明显的调节作用[3]，这种调节作用是通过免疫细胞（Ts细胞）存在的雌激素受体介导的，雌激素受体存在于人类的Ts细胞而不存在于Th细胞和B细胞上。雌激素可能有抑制血小板生成和增加脾脏单核-吞噬细胞系统对与抗体结合血小板的吞噬和破坏作用。另一方面，研究证实ITP患者体内存在着雌激素代谢的紊乱[4-5]，主要表现在雌二醇水平上升，而血清雌二醇水平与Ts细胞数量及比例呈正相关，因此雌激素在ITP的发病中具有重要的意义。

考虑到雌激素在ITP发病中的重要意义，张源慧等在1989年首次应用雌激素的拮抗剂——他莫昔芬(tamoxifen，TM，别名三苯氧胺)来治疗ITP，并取得了一定疗效[6]。他莫昔芬是一种非类固醇的抗雌激素药，与雌二醇竞争免疫细胞或癌细胞上的雌激素受体，减少雌激素与Ts细胞结合引起的Ts细胞功能缺陷，可抑制癌细胞生长发育，临床上用来治疗乳腺癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤。张源慧于1993年报道单独应用他莫昔芬治疗ITP，剂量为10mg/次，3次/d，口服，至少要服药3个月才能决定是否有效。约50%的患者有效，疗效稳定。虽然血小板开始上升速度较慢（最快也需22d，最慢需95d），不及泼尼松治疗组，可一旦血小板开始上升则疗效持续时间较长，最长达2年。另有学者用血康口服液与他莫昔芬联合治疗ITP，两药联用平均起效时间与单用泼尼松组相近，但疗效持续时间较泼尼松组长[7]。2002年周建尧报道用他莫昔芬联合氢化可的松治疗9例难治性ITP，最先出现的反应为月经量明显减少，大多数患者于用药1～2个月后停经，其次为皮肤及牙龈出血症状的改善，出现于血小板数上升前，且治疗无效者也有此反应。结果表明治疗有效的8例患者外周血小板计数于治疗后3～6周开始上升，6～8周升至最高并稳定，全部病例均无明显的不良反应发生。

ITP的治疗方法很多，主要包括糖皮质激素、脾切除、免疫抑制剂等。糖皮质激素为首选治疗方法，但不少患者病情反复，难于控制，且长期大量用药不良反应显著。脾切除为手术治疗，不易为患者所接受。免疫抑制剂不良反应明显，故应寻找一种不良反应小、疗效持久的药物。应用他莫昔芬治疗ITP为我国首创，该药不良反应小，口服给药方便，价格低廉，患者依从性好。本研究结果显示，他莫昔芬联合泼尼松治疗ITP未明显提高有效率，对于血小板开始上升的时间无明显影响，但可延长疗效持续时间，减少复发率，但本研究病例数较少，需进行更加深入的研究来证实他莫昔芬治疗ITP的意义[8]。