还原型谷胱甘肽治疗老年人药物性肝损害临床疗效分析

2012-09-20张义红卢灵霞马雅琴

实用肝脏病杂志 2012年2期

张义红卢灵霞马雅琴

临床上抗肿瘤化疗药物、抗结核药物、抗抑郁药物、抗甲状腺代谢药物、抗癫痫药物、抗真菌药物、部分中草药物等可因药物本身或其代谢产物对肝脏产生损害，严重的急性药物性肝损害甚至可引起暴发性肝衰竭[1]。还原型谷胱甘肽是由谷氨酸、胱氨酸、甘氨酸组成的含疏基的三肽物质，是细胞自身保护机制中的重要物质[2]。它通过自行或经谷胱甘肽过氧化酶催化，使过氧化物和过氧化氢还原而解毒，并与氧自由基等结合而使之清除，同时提供还原型巯基使含巯基蛋白质和酶稳定；通过r-谷氨酸循环向细胞转运氨基酸，保证细胞所需营养，通过r-谷氨酸循环补充甘氨酸及牛磺胆酸，起到促进胆酸作用；参与转甲基和转丙氨基反应，参与肝脏代谢、解毒、抗损伤等多种生化代谢反应，能与多种化学物质及其代谢产物结合而起解毒作用[3]。我们应用还原型谷胱甘肽治疗老年人药物性肝损害38例，取得了较好的疗效，现报告如下。

资料与方法

一、一般资料我科2005年6月～2009年11月住院的药物性肝损害患者72例，男45例，女27例，年龄62～74岁，平均年龄68±6.0岁。患者近3月内均有明确的使用对肝脏有损害的药物史，其中抗肿瘤化疗药物32例，抗痨药物8例（异烟肼、利福平），抗真菌药物（酮康唑）5例，抗抑郁症药物（阿米替林）9例，抗甲状腺代谢药物（丙基硫氧嘧啶）8例，抗癫痫药物（丙戊酸钠）6例，服用雷公藤4例。均已排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、脂肪肝和肝胆外科疾患。随机将患者分为治疗组38例和对照组34例，两组患者在年龄、性别、症状及实验室检查方面差异无显著性（P＞0.05）。

二、治疗方案对照组给予门冬氨酸钾镁注射剂30ml、肌苷注射剂0.4g加入5%葡萄糖250ml中静脉滴注，每日1次。甘草酸二胺注射液150mg加入5%葡萄糖250ml中静脉滴注，每日1次，茴三硫胶囊25mg口服每日3次；治疗组在对照组治疗的基础上用还原型谷胱甘肽注射液（阿拓莫兰，重庆药友制药有限责任公司）1.8g加入5%葡萄糖250ml中静脉滴注，每日1次。两组均治疗4周。

三、检测与检查肝功能采用日本东芝TBA-40FR全自动生化仪检测；抗甲、丙、戊型肝炎病毒血清抗体、乙型肝炎病毒标志物采用ELISA法检测（试剂购自上海科华生物工程股份有限公司）；抗柯萨奇病毒抗体、抗人巨细胞病毒抗体、抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗肝细胞膜抗体采用间接免疫荧光法检测（试剂购自欧蒙（杭州）医学实验诊断有限公司）；肝、胆、脾超声检查采用日本东芝-6000彩色多普勒超声诊断仪。

四、统计学处理应用SAS软件进行t检验，P＜0.05为有统计学意义。

结果

一、两组患者治疗前后肝功能比较治疗组治疗后血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）、碱性磷酸酶（AKP）下降明显，与对照组治疗后比，差异有显著性意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后肝功能变化（）的比较

与对照组治疗后比，①P＜0.05

例数 ALT（U/L） AST（U/L）AKT（U/L）治疗组治疗前 38 273.1±129.8 223.9±147.2 TBIL（μmol/L）73.0±56.6173.1±83.2治疗后 38 130.4±84.1① 75.1±34.4①33.3±17.9①123.5±69.9对照组治疗前 34 270.0±130.6 221.1±136.1治疗后 34 196.5±61.3 115.2±67.7 72.7±42.3 56.9±14.1 175.3±80.1 135.9±60.8

讨论

肝脏在对多种药物毒性及有害物质毒性的解毒过程中，其主要机制是与谷胱甘肽相结合，此过程无需消耗能量而使毒性物质灭活，增加其水溶性而有利于排除。有毒物质和谷胱甘肽结合后，其小分子毒物直接经胆汁排出，某些大分子毒物可变为降解产物经肾脏排出体外[4]。还原型谷胱甘肽在肝细胞内含量最为丰富，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，是含有活性巯基的三肽类化合物，其结构中谷氨酰键不被一般的蛋白分解酶、氨基肽酶等所分解，从而增加还原型谷胱甘肽的化学稳定性，在人体内具有活化氧化还原系统、激活巯基酶、解毒作用等重要生理活性，参与多种外源性、内源性有毒物质结合生成减毒物质，在参与肝脏代谢、解毒和抗损伤中发挥重要作用[5]。它具有很强的抗氧化和清除自由基作用，通过巯基与体内的自由基结合，将其转化为容易代谢的酸性物质，从而加速氧自由基排泄，在体内形成一个再循环的抗氧化系统[6]。此外，还原型谷胱甘肽的解毒作用还通过谷胱甘肽—硫—转化酶进行，该酶可将许多有害物质从胆汁中转移出去，将胆红素转至微粒体酶，并与糖醛酸结合，将有害物质阻断与肝脏内。而谷胱甘肽—硫—转化酶中的转化酶此时将起到谷胱甘肽起不到的作用，该酶能催化谷胱甘肽与一系列卤化有机物、环氧化物等结合，从而解除这些化合物毒性，对机体起保护作用。还原型谷胱甘肽还有促进胆酸作用，其中的半胱氨酸和甘氨酸残基能参与胆酸代谢。肝脏所分泌的胆汁主要功能之一是通过胆汁的分泌将体内某些代谢产物（如胆红素、胆固醇等）及进入体内并经肝细胞进行生物转化后的外源性化合物质（如药物、毒物）排至肠道。胆汁的这些作用均与其主要成分胆酸的代谢密切相关，胆酸在肝细胞内可通过其C24的羧基与甘氨酸或牛黄胆酸的氨基结合，成为结合型胆酸。大量研究表明，几乎所有胆酸都是以结合型形式从肝脏分泌入胆汁的[7]。

大多数药物在肝脏内经过生物转化而排出体外，由于药物本身或其代谢产物作用，也对肝脏造成损害，尤其是老年患者更易发生[8]。某些外源性药物、毒物在滑面内质网氧化过程中，在线粒体各种基质氧化过程中，以及各种脂肪酸在过氧化酶体的消除过程中，均可产生毒性反应，如亲电子基、自由基等。它们通常与肝细胞内还原型谷胱甘肽结合成为水溶性化合物排除体外而解毒[9]。当药物过量或中毒，作为内源性解毒剂的还原型谷胱甘肽被消耗时，过量的毒性代谢产物直接作用，或与肝细胞内的大分子物质（如蛋白质、核酸）共价结合，或者造成胞质膜和细胞器的脂质过氧化，最终导致肝细胞变性、坏死、肝胆内胆汁淤积；还原型谷胱甘肽的耗竭时，可使蛋白质合成受影响，可使未结合胆红素及其它有害物质向全身弥散；还原型谷胱甘肽耗竭时，可使外源性毒物和内源性代谢产物对机体毒性明显增强，此时如及时、足量补充还原型谷胱甘肽可明显缓解中毒症状[10]。

老年人随年龄增长，其肝脏形态、结构、功能均有明显变化及减退，表现在肝脏重量下降，肝细胞数量减少，肝细胞结构发生变化，导致糖原含量减少，脂肪含量及脂褐素增加，肝细胞的脱氧核糖核酸/核糖核酸质量改变，肝血流量减少，肝脏储备功能减低，还原型谷胱甘肽在肝细胞内的含量也相应减少，极易导致药物不良反应发生[11]。当老年人应用抗肿瘤、抗结核、抗抑郁、抗甲状腺代谢、抗癫痫、抗真菌等药物及部分中草药物时，由于药物转化酶减少，清除率降低，药物作用时间延长，且药物与蛋白结合率下降而游离浓度增高，加之老年人肝、肾功能减退等，均可经过肝细胞P450酶系作用产生自由基、氨基、亲电子基等有毒代谢产物，引起体内细胞超氧化物歧化酶活性降低，导致氧自由基增多，造成肝细胞损害；再则老年人并存疾病多，病情重，肝功能损害明显，极易发展为重型肝炎或发生肝性脑病等[12]。因此，补充外源性谷胱甘肽能使药物所致老年人受损的肝细胞得以修复，能明显改善肝功能和降低黄疸，对老年人药物性肝损害有明显的治疗作用[13]。

本组研究结果显示，治疗组治疗后血清ALT、AST、TBIL、AKP下降明显，与对照组治疗后比较差异有显著性意义。因此，我们认为药物性肝损害时，补充适量的还原型谷胱甘肽，对于老年人慢性肝炎，肝硬化，尤其是药物性肝损害疗效肯定，且副作用少，是目前治疗老年人药物性肝损害有效的药物。

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