阿德福韦酯联合复方牛胎肝提取物治疗慢性乙型肝炎患者临床观察

王自林 蒋智勇 牛作铭 张世武

迄今为止，对于慢性乙型肝炎尚无特效的治疗方法，乙型肝炎的难治性问题仍没有得到很好的解决。通过抑制病毒复制及控制肝纤维化以延缓或阻止病情向肝硬化发展是目前慢性乙型肝炎治疗的主要环节。本文应用阿德福韦酯联合复方牛胎肝提取物治疗慢性乙型肝炎患者63例，取得了较好的疗效，现报告如下。

资料与方法

一、病例选择 2008年3月至2010年5月在我院住院或门诊就诊的慢性乙型肝炎患者63例，男性48例，女性15例，年龄24岁～66岁，平均年龄45.6岁。诊断符合慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）的标准[1]。排除重叠其它嗜肝病毒感染，且所有病例1年内未接受过免疫调节剂或抗病毒治疗。将患者分成治疗组33例和对照组30例。两组病例在性别、年龄、病程、肝功能、HBV DNA定量和肝纤维化指标等方面比较差异无统计学意义。

二、治疗方法 对照组患者给予阿德福韦酯（天津药物研究院药业责任有限公司）10mg口服，每日1次；治疗组在口服阿德福韦酯的同时给予复方牛胎肝提取物（安珐特，黑龙江江世药业有限公司）2片口服，每日3次。疗程均为48周。

三、观察项目 采用ELISA法测定HBVM，试剂盒由中山生物公司提供；采用杭州博日科技有限公司生产的BIOER荧光PCR检测仪测定HBV DNA，试剂盒由杭州艾康生物技术有限公司提供（阴性值＜1×103copies/ml）；采用上海海研医学生物技术有限公司生产的放射免疫分析试剂盒检测肝纤维化指标。

四、统计方法 计数资料采用x2检验，计量资料采用t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

结果

一、两组肝功能比较 在治疗48周结束时，两组肝功能的比较见表1。

表1 两组患者治疗前后肝功能指标（）变化的比较

表1 两组患者治疗前后肝功能指标（）变化的比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 ALT（U/L） AST（U/L） TBIL（μmol/L） ALB（g/L）治疗组 33对照组 30治疗前 168.9±66.2 178.4±59.5 40.8±12.3 35.7±3.8治疗后 37.8±5.7 33.8±8.3 21.2±9.8 43.5±4.4①治疗前 171.2±69.4 174.8±57.1 39.4±11.6 35.5±3.9治疗后 39.6±6.3 34.7±9.4 22.8±10.2 37.6±4.8

二、两组病毒学和血清学应答情况 两组患者治疗前HBV DNA均＞1.0×103U/ml，治疗48周后治疗组和对照组血清HBV DNA阴转率分别达66.7%和63.3%；HBeAg转阴率分别为27.3%和26.7%，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。

三、两组血清肝纤维化指标的变化 见表2。

表2 两组患者治疗前后肝纤维化指标（）变化比较

表2 两组患者治疗前后肝纤维化指标（）变化比较

与对照组比，①P＜0.05

例数HA（ng/ml）LN（ng/ml）PIII（ng/ml）治疗前 386.8±114.2 178.2±89.6 260.8±62.3治疗组 33治疗24周治疗48周196.7±54.9 81.5±45.3①98.5±60.7 66.2±38.4①135.6±41.2 88.4±34.1①治疗前 377.9±108.6 174.3±87.1 273.4±68.6对照组 30治疗24周治疗48周286.1±67.2 123.4±51.7 146.5±72.7 97.3±48.6 200.3±44.8 136.8±40.5

四、不良反应 治疗期间治疗组有1例轻微腹泻，对照组有1例轻度失眠，但均能耐受。两组未出现肾功能损害。

讨论

慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间[1]。慢性乙型肝炎治疗除抗炎保肝、对症支持外，在抗病毒基础上加强抗纤维化是治疗的关键。现代研究认为肝纤维化的形成主要是由于肝星状细胞激活、增生、转化和分裂，使大量胶原、蛋白多糖和糖蛋白等细胞外间质成分生成过多，降解相对不足，在肝内沉积所致[2]。肝活检病理学检查是诊断肝纤维化的金标准，但其具有创伤性及取材局限等原因而难以作为常规检查项目。血清肝纤维化指标与肝组织纤维化程度有良好的相关性，并与肝组织纤维化发展的阶段呈一致性关系[3]。检测血清肝纤维化指标的含量可客观地判断肝细胞损伤及纤维化程度。

阿德福韦酯通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物，使HBV DNA链的延长终止而抑制HBV DNA的复制[4]，具有较高的基因耐药屏障[5]，可使乙型肝炎患者病毒学、肝功能及组织学得到改善，生存期延长，无明显不良反应[6]。

安珐特是从胎牛肝中提取的，含有小分子多肽、维生素、肌醇等多种物质，其主要成分牛胎肝提取物含IFN、HGF等细胞因子、维生素Bl2、肌醇，临床上用于治疗脂肪肝、慢性肝炎肝纤维化等有效。它的作用机理可能是安珐特含有的小分子多肽抑制HSC的活性，减少ECM的合成和释放，降低胶原合成，抑制纤维化形成[7]。同时还能提高患者的白蛋白含量，可能和它既保护肝细胞还作用于内质网，促进肝细胞功能有关。其抗纤维化疗效已得到前期实验室及临床试验所证实[8，9]。国内胡希亚等研究提示安珐特片能有效地降低慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度[10]。

张英等研究表明阿德福韦酯片联合安珐特应用可使肝内ECM合成、分泌减少，胶原合成被抑制，纤维化程度得以改善，其抗肝纤维化治疗效果令人满意[11]。本研究结果亦显示：单用阿德福韦酯或联合安珐特治疗慢性乙型肝炎，其肝功能、乙型肝炎病毒指标及血清肝纤维化指标有明显改善，与治疗前比较差异均有显著性（均P＜0.05）。治疗后，阿德福韦酯联合安珐特治疗组血清肝纤维化指标、白蛋白与对照组比较差异有显著性（P＜0.05），说明阿德福韦酯与安珐特联合应用，不但能有效改善肝功能、抑制病毒复制，而且抗肝纤维化也有很好的疗效，同时还具有一定的促进肝细胞蛋白合成及分泌的能力，且副反应少。

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[11]张英，何宁，梁国瑞，等.阿德福韦酯片联合安珐特治疗慢性乙型肝炎肝纤维化疗效观察.河北医药，2009，31:2281-2282.