40例慢性乙型肝炎轻度患者肝组织病理学变化研究

苗雅娇 赵守松

据2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国1～59岁一般人群HbsAg携带率为7.18%，而5岁以下儿童HbsAg阳性率仅为0.96%[1，2]。据此推算，我国现有的HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例，如果不积极治疗，25%～30%患者将发展成终末期肝病，包括失代偿期肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭[3]。国内外指南[4～6]推荐对持续血清ALT正常或轻度升高的乙型肝炎患者应行肝穿刺检查，以指导治疗。有文献报道，在ALT持续正常的慢性HBV感染者中仍有相当一部分患者存在显著的肝脏组织学改变[7～9]。本研究对40例成人血清ALT水平正常或轻度升高的慢性HBV感染者进行了肝组织病理学检查，现将结果报告如下。

对象与方法

一、研究对象 2010年6月～2011年4月我科住院的40例HBV感染者，男32例，女8例，年龄18～45岁，平均年龄34.3±9.0岁。排除其他肝炎病毒合并感染和自身免疫性肝病患者。患者在接受肝穿刺前未曾应用过抗病毒药物治疗。

二、血清学检测 采用ELISA法检测HBV血清标志物（上海荣盛生物科技有限公司）；采用全自动生化分析仪检测血生化；采用化学发光法测定透明质酸（HA）、层粘蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）和Ⅳ型胶原（CⅣ，郑州安图有限公司）。

三、肝穿刺 告知患者肝活检的必要性及可能的并发症，征得患者同意，并签署知情同意书。患者取左侧卧位，在B超引导下选定穿刺点，常规消毒、铺巾后，用0.2%利多卡因进行局部麻醉，嘱患者屏气后术者快速行肝穿刺，获取肝组织置入10%福尔马林中固定，石腊包埋，切片，常规行HE、Masson及网状纤维染色。病理诊断按慢性肝炎炎症活动度G1～G4和纤维化分级 S1～S4。

四、统计学方法 计量资料采用t检验，P＜0.05为有统计学意义，采用SPSS17.0统计软件处理。

结果

一、慢性HBV感染者肝活检病理学分级分期情况 在本组40例患者中，G1S0者3例，G1S1者9例，G1S2者 1例，G1S3者 3例，G1S4者 4例，G2S1者 10例，G2S2者 3例，G2S4者 4例，G3S4者 2例，G4S4者 1例。不同病理学分级分期患者血生化指标见表1。肝脏病理学表现见图 1、2、3、4。

表1 不同病理学分级分期患者血生化指标（）的比较

表1 不同病理学分级分期患者血生化指标（）的比较

例数 ALT（u/l） AST（u/l） TBIL（μmol/l） ALB（g/l） CHE（u/l）＜G2S2 30 43.53±12.16 31.83±8.79 15.33±6.42 41.60±3.65 7087.97±2403.25≥G2S2 10 42.80±16.28 42.20±13.46 17.54±10.86 40.49±2.63 5486.40±2002.47 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

图1 HBV感染者肝组织病理学表现G1S0 肝小叶结构完整，肝细胞轻度水肿，汇管区少量淋巴细胞浸润（HE，400×）

图2 HBV感染者肝组织病理学表现G1S1 肝小叶结构存在，部分肝细胞浆呈毛玻璃样，汇管区纤维组织轻度增生，较多淋巴细胞浸润（HE，400x）

图3 HBV感染者肝组织病理学表现G2S2肝细胞排列尚整齐，偶见点状坏死及嗜酸性变性，汇管区纤维组织增生明显，大量淋巴细胞浸润（HE，400x）

图4 HBV感染者肝组织病理学表现G3S4 肝板排列不规则，小叶结构紊乱，汇管区增宽，纤维间隔形成，小胆管增生（HE，100x）

二、不同肝组织纤维化分期患者血清纤维化指标的比较 见表2。

表2 不同纤维化分期患者血清肝纤维化指标（）的比较

表2 不同纤维化分期患者血清肝纤维化指标（）的比较

纤维化分期 例数 HA（μg/L） LN（μg/L） PCⅢ（μg/L） C-Ⅳ（μg/L）＜S2 22 56.02±33.40 70.39±19.08 11.30±2.23 39.4±26.39≥S2 18 127.69±55.40 79.32±19.77 15.19±4.10 78.3±56.08 P＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

讨论

我国2010年《慢性乙型肝炎防治指南》指出，在慢性乙型肝炎的治疗中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。对于ALT≥2ULN的慢性乙型肝炎及ALT＜2ULN，但肝组织学显示Knodell HAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2者均需抗病毒治疗[6]。本研究纳入的研究对象均为ALT水平正常或轻度升高的成人患者。据文献报道80%～100%肝功能正常的HBV感染者肝组织病理学检查均有异常改变[10]。本研究显示在转氨酶正常的20例患者中，肝组织炎症分级≥G2占45%，纤维化分期≥S2占55%；在转氨酶升高的20例患者中，肝组织炎症分级≥G2占55%，纤维化分期≥S2占35%。以上结果表明ALT正常或轻度升高的成人HBV感染者大多有肝脏组织病理学改变，甚至已发展成肝硬化，与国内外学者的报道相似[11，12]。这可能是因为乙型肝炎病毒所导致的免疫反应只是引起肝组织炎症和纤维组织增生，并不破坏肝细胞，肝细胞内的各种酶未入血，这样血清转氨酶可不升高，病变呈隐匿发展。本组研究结果还显示肝脏炎症分级＜G2和纤维化分期等于S2者虽较≥G2S2者血清ALT水平有所增加，但是两组比较没有统计学意义，与耿晓霞[13]等报道有差异。以上研究结果显示血清ALT水平与肝组织学病变程度并非总有良好的相关性，单纯凭借血清ALT水平判断肝组织炎症活动度是不全面的，可能造成误判病情，仅凭借血清ALT判断是否抗病毒治疗将会遗漏部分已达G2或S2的患者。

肝纤维化是诸多慢性肝病向肝硬化发展的必经病理过程。肝纤维化是肝脏内细胞外基质（ECM）过度沉积造成的，其发病的中心环节是在多种致病因子刺激下，活化的肝星状细胞（HSC）生成大量胶原并沉积于肝细胞间隙。目前对肝纤维化的无创性血清学诊断性指标应用最广泛的是肝纤维化四项（HA、LN、PCⅢ、CⅣ），HA主要由肝间质成纤维细胞合成，由内皮细胞摄取和降解，其升高反映肝内间质细胞增生或肝血流受阻，肝窦内皮细胞摄取和分解HA减少。PCⅢ是Ⅳ型前胶原经段肽酶裂解下来的氨基肽端部分，其水平反映了Ⅲ型胶原的代谢，一般认为PCⅢ是肝纤维化的早期诊断的重要指标。LN是基底膜成分中的主要大分子糖蛋白，大量沉积则引起肝窦毛细血管化，影响肝窦血流阻力。CⅣ主要从基底膜降解而来，故可作为反映胶原降解的指标。同时LN、CⅣ是构成基底膜的主要成分，在细胞粘附、分化和基因表达中起重要作用[14]。本研究结果表明肝纤维化明显的患者血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ水平升高。董红筠[15]等通过检测HA、LN、PCⅢ、CⅣ，并结合肝脏病理学检查结果进行对照研究发现，除LN外，其余指标均随着肝组织纤维化程度的加重而逐渐上升，并认为HA、CⅣ与肝纤维化分期相关性最好。当然，血清肝纤维化指标受到肝实质损害的炎症活动度和纤维化程度的影响，其准确性必须经病理学检查证实，病理诊断仍是病毒性肝炎分级、分期的公认金标准。

综上所述，成人ALT正常和轻度异常的HBV感染者中有部分具备抗病毒治疗的条件，也有相当一部分不具备抗病毒治疗指征。按照指南要求应该对该类患者进行肝穿刺活检，进一步准确了解肝组织炎症和纤维化程度。对于炎症分级≥G2或纤维化分期≥S2的患者进行规范抗病毒治疗，对于炎症分级＜G2或纤维化分期＜S2的患者则应密切随访。

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