肝硬化食管胃底静脉曲张出血患者预防性抗菌治疗的前瞻性研究

郝 勇 谭 萍 赵亚刚 孙大勇

食管胃底曲张静脉破裂出血是肝硬化最常见的并发症和主要死亡原因，对于急性出血的治疗，大量的临床研究多集中于降低门脉压力药物应用、内镜下止血等方面，对细菌感染与肝硬化患者食管胃曲张静脉破裂出血的关系研究不多。John G等报道，细菌感染及应用抗生素治疗与内镜下止血和Child-Pugh评分一样，是肝硬化患者食管胃曲张静脉破裂出血治疗中的重要因素[1]。荟萃分析表明[2]，上消化道出血时应用抗生素可通过减少再出血及感染能提高生存率。我国2008年肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识[3]中，建议肝硬化急性出血患者应予短期抗生素预防治疗，但未明确是否所有患者一入院即予抗菌治疗。我们将肝硬化食管胃曲张静脉破裂出血患者分为两组，观察抗菌与非抗菌患者止血时间、早期再出血、院内感染和病死率的差异，以探讨预防性抗菌治疗的意义。

资料与方法

一、病例选择 2009年3月至2011年3月我科住院的肝硬化食管胃静脉曲张出血患者168例，男性158例，女性10例，平均年龄55.5±12.6岁。诊断符合《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识（2008）》[3]。其中乙型肝炎肝硬化106例，酒精性肝硬化43例，丙型肝炎肝硬化9例，自身免疫性肝炎肝硬化3例，原发性胆汁性肝硬化5例，不明原因肝硬化2例。入科后48小时内行胃镜检查。入组条件：①年龄大于18岁；②内镜下可见明显的静脉曲张和曲张静脉活动性出血（渗血、喷血）。排除条件：①肝胆肿瘤；②布-加综合征；③服用抗血小板凝集药物或抗凝药物的心脑血管疾病；④存在血液系统原发疾病；⑤入院时经血、尿、腹水常规检验和胸部X线片等检查，确定业已存在感染者。入院患者先以肝功能Child-Pugh分层，再按入院顺序编号，查随机号码表，将患者随机分为抗菌组和非抗菌组（表1）。

表1 两组患者一般情况

二、临床检测及检查 采用美国 Beckman公司CX7型生化分析仪检测肝肾功能指标；采用 ELISA法检测血清乙、丙型肝炎病毒标记物（上海科华生物工程股份有限公司）；使用OLYMPUS CV-260SL型胃镜行胃镜检查。

三、治疗方法 所有患者暂禁食,给予心电监护,低流量吸氧,常规应用奥美拉唑、立止血、氨甲环酸和生长抑素等。对伴失血性休克者给予扩容、输血、纠酸等抗休克治疗。抗菌组患者入院后即给予注射用头孢曲松钠（上海罗氏制药有限公司）1.0静脉注射，2次/日，或左氧氟沙星氯化钠注射液（浙江医药股份有限公司）0.3静脉注射，2次/日，应用7天。对出现感染征象患者，则根据药敏结果或经验性换用其他抗生素继续治疗至感染控制；非抗菌组患者入院时不给予抗生素治疗，但对在住院期间出现感染征象者，则给予经验性或根据药敏结果选择抗生素，应用相应的疗程。

四、判断标准 出血停止[3]：符合以下任一项被认为出血停止：血压和心率平稳，血红蛋白无进行性下降。内镜证实出血已停止。胃管内抽出胃液清亮，无呕血、黑便，或大便隐血试验阴性；再出血[3]：出血控制后72小时，再次出现下列活动性出血表现之一者，如出现呕吐新鲜血液或鼻胃管吸出超过100 ml新鲜血液，发生失血性休克，24h内血红蛋白下降30g/L以上；院内感染[4]：入院48小时后出院下列表现之一者，认为院内感染：体温＞38℃，白细胞总数＞11.0×109/L，血、尿、腹水、痰细菌培养阳性，并排除污染，胸部X线片检查示肺部感染，腹水常规白细胞大于250/μl，中性粒细胞大于 0.5。

五、统计学方法 计量资料采用U检验，计数资料采用x2检验。检查水准α=0.05。应用SPSS13软件。

结果

与非抗菌组比，抗菌组患者在出血停止时间、再出血、输血量、院内感染和住院天数方面均显示出优势，见表2。

表2 两组患者临床疗效的比较

讨论

肝硬化患者肠黏膜屏障功能被破坏、通透性增高及肠细菌过度生长是导致感染的主要原因。肝硬化时肠内毒素或细菌穿透肠壁，进入门静脉系统或体循环，形成内毒素（LPS）血症和菌血症。LPS血症和消化道出血可互为因果。在肝硬化门脉高压性胃肠病患者，粘膜防御功能下降，肠道内细菌过度生长，可加重内毒素血症；LPS可致肝细胞肿胀、肝内血管间隙缩小、肝窦内微血栓形成及肝窦内皮细胞去窗化，均可直接升高肝内血管阻力，导致门静脉压升高，门静脉压在短期内急剧升高，可导致曲张静脉破裂[5]。防治细菌感染，应有利于降低肝硬化食管胃曲张静脉破裂出血患者的门脉压力和止血。本研究中，抗菌组止血时间明显缩短，住院期间再出血发生率下降，从而输血量明显下降。文献报道大约20%肝硬化上消化道出血患者在入院时存在感染，超过50%肝硬化上消化道大出血患者发生院内感染[6]。食管胃曲张静脉出血时，出血量多较大，出血凶猛，入院时常有低血压及休克，一些患者已有意识障碍，多数病人有呕吐、呕血，入院后又多留置中心静脉管、导尿管及胃管，故而院内感染风险极大。本研究中抗菌组患者院内感染13.8%，而非抗菌组则达65.4%。同时，细菌感染本身就是控制急性出血失败的一个独立因素[1]。抗菌组止血时间短、再出血少、发生感染机率小，从而缩短了住院天数，降低了总住院费用。

国外多个共识意见[6～9]认为，在所有肝硬化食管胃曲张静脉出血患者中，应早应用抗生素。有一些学者通过回顾性临床研究认为，预防性应用抗菌药物与肝硬化曲张静脉出血及再出血无相关性，值得进一步研究。

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[3]中华医学会消化病学分会，中华医学会肝病学分会，中华医学会内镜学分会.肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识.中华消化杂志，2008，28:551-558.

[4]Chung HJ，Chang HP，Wan SL，et al.Antibiotic prophylaxis using third generation cephalosporins can reduce the risk of early rebleeding in the first acute gastroesophageal variceal hemorrhage:a prospective randomized study.J Korean Med Sci，2006，21:883-890.

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