甘露聚糖肽预防慢性阻塞性肺疾病急性发作的单盲、随机双模拟临床研究

付泽伟 ，尚朝军 ，彭 彬，庹 田

(1.四川省人民医院呼吸科，四川 成都 610000;2.四川省江油市中医院，四川 绵阳 621700;3.四川省广安市人民医院，四川 广安 638001)

预防和控制慢性阻塞性肺疾病(COPD)加重的措施主要有戒烟、流感和肺炎疫苗、抗生素、短疗程用全身糖皮质激素、中重度患者长期吸入糖皮质激素、吸入支气管舒张剂、黏液溶解剂和抗氧化物等，但作用有限[1]。近10年来使用免疫调节剂以非特异性预防反复呼吸道感染得到了愈来愈多的重视，并已用于预防COPD加重，并且慢性阻塞性肺病全球防治倡议(GOLD)推荐使用免疫调节剂预防COPD加重[2]。本研究中通过开展单盲、随机安慰剂及阳性药对照试验，评价免疫调节剂甘露聚糖肽预防慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)发生的临床效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准:年龄18～75岁，性别不限，根据临床症状与体征、胸部X线摄片和实验室检查确诊的COPD住院或门诊患者，诊断标准参照中国2007年COPD诊治指南[3];患者处于COPD稳定期;具有吸烟史;对有痰患者已做化痰和平喘的治疗;预计生存期长于2年，配合随访;患者依从性好，能参与随访次数60%以上;能完成6 min步行距离，能完成心肺功能评价。

排除标准:对免疫调节剂(甘露聚糖肽、泛福舒)过敏;严重基础心脏疾病(心功能分4级，属3～4级者)、肝(ALT及AST超过正常值上限2倍)、肾功能不全(肌酐≥177 μmol/L)或血液、内分泌和其他严重或进行性疾病者;近2个月参与其他临床试验;过往有长期应用糖皮质激素历史;近3个月有服用提升免疫力的保健品或其他免疫类药物;合并有其他呼吸道疾病如肺癌，过敏性哮喘等不利于评价疗效指标的患者;正在使用其他药物由专业药师评定可能会引起相互作用的患者。

剔除标准:依从性差、随访困难，不能按方案服药患者;发生较为严重不良反应的患者，患者仍坚持服用药物，做疗效评价时应剔除，安全性评价应纳入;试验期间，联合应用其他免疫激活剂或免疫抑制剂;联合应用了其他细菌类产品。

终止标准:发生严重不良反应患者要求退出临床试验;从安全性角度考虑停止试验;药品无效，致疾病持续加重;试验实施中发生了重要偏差和失误，无法评价药物效应。入选患者共240例，分为试验组、对照1组和对照2组，各80例。

1.2 方法

本研究采用随机、开放、前瞻性对照设计。研究在3家中心进行，采用SAS软件1∶1∶1的比例产生随机数字，3组各80例。试验药和对照药均由四川奥邦药业有限公司提供。所有患者进行积极、有效抗感染、化痰、平喘等治疗，待病情平稳后，试验组在综合治疗的基础上加用甘露聚糖肽胶囊，2粒/次，3次/d，泛福舒模拟剂7 mg/d，隔日服用。对照1组则加用与甘露聚糖肽形状、口感、胶囊外貌均一致的安慰剂胶囊，2粒/次，3次/d，泛福舒模拟剂7 mg/d，隔日服用。对照2组加用泛福舒及甘露聚糖肽模拟剂，治疗方法与试验组一致。3个月为1个疗程，服用2个疗程，随访12个月后，评价疗效及安全性。

1.3 观察指标

临床疗效指标:包括急性发作间隔时间，平均发作次数，平均发作时间，抗生素使用天数，平均住院天数，每2周随访1次，进行临床病情评价。AECOPD发生判定标准:咳嗽显著加重、咳痰增加和呼吸困难加重，患者因其他疾病如心血管疾病住院应用抗生素或产生住院时间者不计入内。肺功能指标:用肺功能仪在治疗前、治疗后6个月、12个月的检测第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)。生活质量:用药前后3个月、6个月、12个月，记录圣乔治呼吸问卷评分，并以下降分数作为统计指标。6 min步行距离:治疗前，治疗3个月、6个月、12个月后评价。免疫功能评价:包括细胞免疫功能及体液免疫功能，治疗前后评价。安全性评价:每2周随访不良反应发生情况(患者症状、体征)，治疗前后进行胸片检查，心电图检查，查血、尿常规、肝功能(TB，DB，ALT，AST，ALP)、肾功能(BUN，Cr)。

1.4 统计学处理

采用 SAS 8.0软件分析，双侧检验，取 α =0.05，P ＜0.05为差异有统计学意义。临床疗效、肺功能指标、生活质量评分、免疫功能评价采用符合方案(PP)分析集，并行意向性ITT分析，安全性评价行安全性数据分析集(SS)。对于计量资料，如方差齐性采用 t检验，方差不齐则采用秩和检验，以治疗组作为标准行两组组间独立检验。治疗前后FEVl和FVC的均数和上升值比较，分别用配对 t检验，方差分析或非参数检验等方法。临床基线状况采用方差分析。

2 结果

2.1 病例入选情况

试验过程中，240例患者脱落10例(低于20%，试验组2例，对照1组6例，对照2组2例);剔除3例，3组各1例，因服用了硒酵母、左旋咪唑、胸腺肽免疫调节剂。以上均不进入PP分析集。240例均服药超过1次至少有1次随访记录，因此均计入SS分析集。3组的基线资料在患者的性别、年龄、体重、病程、病情、吸烟史，肺功能指数，既往发作频率，6 min步行距离，基础疾患等方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 观察指标比较

见表1至表4。

表1 3组临床疗效比较(±s)

表1 3组临床疗效比较(±s)

注:与试验组比较，△P ＜0.05，▲P ＜0.01，下表同。

组别试验组(n=78)对照1组(n=74)对照2组(n=78)感染次数2.2±0.6 3.8±1.4△2.6±0.4感染天数(d)24.3±6.4 44.6±10.7▲23.4±6.4间隔天数(d)114.6±33.6 78.8±22.4▲118.6±31.2抗生素应用天数(d)18.9±7.2 29.8±6.7△18.7±7.9住院天数(d)14.5±6.0 38.6±6.2▲15.5±7.0

表2 3组治疗后肺功能指标比较(±s)

表2 3组治疗后肺功能指标比较(±s)

组别FEV1(L)FVC(L)试验组(n=78)对照1组(n=74)对照2组(n=78)治疗前1.21±0.54 1.20±0.43 1.11±0.44治疗6个月1.58±0.34 1.16±0.24▲1.60±0.34治疗12个月1.86±0.23 1.18±0.23▲1.76±0.23治疗前1.97±0.52 1.96±0.39 1.97±0.52治疗6个月2.24 ±0.58 1.78±0.49▲2.11 ±0.59治疗12个月2.63 ±0.67 1.98±0.49▲2.43 ±0.64

表3 3组治疗后生活质量评分及6 min步行距离

表4 3组治疗后免疫功能比较(±s)

表4 3组治疗后免疫功能比较(±s)

组别试验组(n=78)对照1组(n=74)对照2组(n=78)CD3+(%)68.82±11.8 53.92±5.01△64.76±5.89 CD4+(%)47.8±6.65 36.56±6.52△49.29±6.65 CD4+/CD8+1.72±0.36 1.24±0.18△1.82±0.26 IgG(g/L)13.93±3.72 13.89±3.65 15.73±4.82 IgA(g/L)2.73 ±0.96 1.96±0.89△1.93±0.96▲IgM(g/L)2.25 ±0.93 1.99 ±0.92 2.35 ±0.74

2.3 不良事件评价

根据世界卫生组织(WHO)制定的不良反应相关的5级评价标准，选择肯定有关、可能有关的不良事件作为纳入研究对象。结果显示，试验组及对照2组各有12例患者主诉服药过程中有轻微发热反应(37.2～38℃)，1 d内自行缓解;对照2组有轻度皮疹4例;对照1组未发生相关不良事件。3组治疗过程，肝、肾、心电图检查均未发生异常。

3 讨论

COPD是以部分可逆的气流受限为特征的一组疾病，主要表现为气流受限呈进展性发生，致病因素包含理化因素及异常免疫反应[4]。机体呼吸道上皮表面和黏膜免疫屏障，如T细胞群，NK细胞群，吞噬细胞群，均能阻止病原微生物的入侵，并促进各类免疫细胞因子的释放，减少细菌或病毒的再次感染。基于此预防理论，对COPD患者给予免疫调节剂可能会减少AECOPD发生，从而减少患者的激素、抗生素治疗等[5]。甘露聚糖肽是我国首创的生物反应修饰物，曾用名多抗甲素(PAA)，是从正常人咽喉部分离的甲型溶血性链球菌33株提取得到的一种多糖类物质，其可活化黏膜巨噬细胞及淋巴细胞，诱生干扰素和白介素，广谱杀灭病毒、致病菌作用，提高黏膜的免疫屏障功能。本研究结果显示，应用甘露聚糖肽胶囊可减少COPD急性发作感染次数，减少发作间隔天数、抗生素应用天数及住院天数;治疗6个月、12个月后，肺功能指标改善，生活质量显著改善，提高CD8+及IgA等免疫指标水平。治疗过程中出现的不良反应均可耐受。该项临床研究具有一定的限制:未对COPD做更长时间的随访，以评价免疫调节剂是否能延长COPD的生存时间;未对AECOPD的严重程度进行评分评价，以评价免疫调节剂是否能减轻AECOPD发作的症状与体征;未对COPD患者炎症细胞做出检测，未能观测到免疫调节剂对免疫的平衡调节是否对炎症的减轻有临床效果;限于门诊量的因素，各组样本含量偏小，今后期待进一步累积。本研究对局部地区或全国COPD患者的治疗措施都有一定的参考性，期待其他地区医院亦能开展免疫调节剂在AECOPD预防领域的严谨、标准、大样本临床试验以评价其效果，并作出循证研究。

[1]Gold PM.The 2007 GOLD Guidelines:a comprehensive care framework[J].Respir Care，2009，54(8):1 040 － 1 049.

[2]Leff RD.A review of the GOLD guidelines for the diagnosis and treatment of patients with COPD[J].Int J Clin Pract，2008，62(8):1 219 － 1 236.

[3]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007修订版)[J].中华结核和呼吸杂志，2007，30(1):8－17.

[4]慢性阻塞性肺疾病全球创议.慢性阻塞性肺疾病诊断、管理和预防袖珍指南(2006年修订版)[J].中国呼吸与危重监护杂志，2007，6(3):233－236.

[5]Agustí A，MacNee W，Donaldson K，et al.Hypothesis:Does COPD have an autoimmune component[J].Thorax，2003，58:832 － 834.