依折麦布联合应用阿托伐他汀治疗高胆固醇血症的疗效和安全性

杨亚青，裴斐，古征

(解放军总医院，a药品保障中心南楼药房，b药品保障中心临床药理研究室，北京100853)

·论著·

依折麦布联合应用阿托伐他汀治疗高胆固醇血症的疗效和安全性

杨亚青a，裴斐b，古征a

(解放军总医院，a药品保障中心南楼药房，b药品保障中心临床药理研究室，北京100853)

目的 观察依折麦布联合阿托伐他汀钙对高脂血症患者降脂的疗效与安全性。方法 选择原发性高胆固醇患者171例，随机分为3组，依折麦布组、阿托伐他汀钙组和依折麦布与阿托伐他汀联用组(联用组)进行12周的治疗。分别使用10 mg/d依折麦布、不同剂量阿托伐他汀钙、10 mg/d依折麦布与不同剂量阿托伐他汀钙联合治疗，比较三组患者治疗前后的血脂参数的变化率、血脂达标率及不良反应发生率。结果 治疗后联用组总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)有进一步下降，其中TC、LDL-C的变化率与依折麦布组、阿托伐他汀钙组比较，差异有统计学意义(P＜0.01);联合用药的调节程度与阿托伐他汀钙的剂量无关(P＞0.05)，联用组疗效明显高于依折麦布组、阿托伐他汀钙组。不良反应发生率三组间差异无统计学意义(P＞0.05)。结论 依折麦布联合阿托伐他汀钙具有较好的调节胆固醇代谢的作用，优于单独使用，其安全性较好。

高胆固醇血症;抗胆固醇血症药;降血脂药;治疗结果

大量临床试验结果表明，他汀类药物是降低冠心病等心血管病死亡的最有效调脂药［1-2］，可使心血管事件的发生率和死亡率下降约30%。但药物的肝脏和肌肉毒性等问题使得强化他汀降脂难以完成其使命，因此，他汀联合另一种降脂药物进一步降低心血管病的危险或增强安全性是治疗血脂异常的发展趋势［3］。依折麦布是一种肠道胆固醇吸收抑制剂，本研究以老年冠心病合并高脂血症的患者为研究对象，观察阿托伐他汀联合依折麦布治疗12周后的血脂参数变化率、血脂达标率及反应发生率，评价联合治疗的疗效与安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2009年7月至2010年7月在我院老年病房心血管科明确诊断为原发性高胆固醇血症患者171例，年龄74～92岁，平均年龄(78±9.3)岁，其中男性168例，女性3例，诊断标准:总胆固醇(TC)＞5.7 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)＞3.4 mmol/L。患者近期未服用其他降脂药及影响脂代谢的药，并排除急性(半年内)心脑血管疾病、肝胆疾病、血糖控制不良的糖尿病及继发性高胆固醇血症患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 将患者随机分为3组，依折麦布组51例，单独服用依折麦布，剂量10mg/d。阿托伐他汀钙组88例，单独服用阿托伐他汀钙，剂量10 mg/g或20 mg/d。联用组32例，联合使用依折麦布10 mg/d与不同剂量的阿托伐他汀钙(联用组1:10 mg/d，联用组2:20 mg/d)，治疗时间为12周。1.2.2 观察指标 治疗前后空腹采血，检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平，均采用酶比色法，患者治疗12周后进行血脂参数的变化率、血脂达标率比较，按照NCEPATPLU建议的危险分层和治疗策略，冠心病及其等危降脂目标分别为TC＜4.14 mmol/L，LDL-C＜2.59 mmol/L［4］，此外，TG＜1.70 mmmol/L，HDL-C＞1.04 mmol/L属于正常范围。在治疗同时检测肝肾功能，心肌酶。

1.3 统计学处理 应用统计软件SPSS14.0，对于计量资料，观察指标每组治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用方差检验;对于计数资料，采用卡方检验。

表1 依折麦布联合阿托伐他汀钙的调脂作用(±s)

表1 依折麦布联合阿托伐他汀钙的调脂作用(±s)

注:与治疗前比较，aP＜0.05，bP＜0.01

组别 例数 TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)治疗前 治疗后依折麦布组 51 6.46±0.68 5.47±0.92a0.76±0.04 0.89±0.08a4.23±0.62 3.27±0.62治疗前 治疗后 治疗前 治疗后a阿托伐他汀钙组 88 6.48±0.72 5.47±1.22a1.10±0.02 1.14±0.03 4.21±0.52 2.27±0.53b联用组 32 6.45±0.63 4.27±1.05b0.81±0.06 0.97±0.04a4.25±0.62 2.05±0.62b

2 结果

2.1 依折麦布联合阿托伐他汀钙的调脂作用 治疗后联合用药组各项指标与治疗前比较，差异有统计学意义(P＜0.01或P＜0.05)，说明两者联用对TC、LDC-C、HDL-C的调节作用，均比分别单用更为显著见表1。虽然阿托伐他汀钙对 TC、LDC-C、HDL-C的调节作用有一定的剂量相关性(P＜0.01，P＜0.05)但联合用药的调节剂量与阿托伐他汀钙的剂量无关，而且依折麦布与最小剂量(10 mg/d)的阿托伐他汀钙联用降低LDL-C的作用，优于大剂量单独服用阿托伐他汀钙(P＜0.01)，见表2。

表2 依折麦布联合阿托伐他汀钙患者相关指标

平均变化量的影响(%)

2.2 安全性与不良反应观察 治疗过程中无一例因不良反应退出研究，其中阿托伐他汀钙组和联用组各有2例出现AST一过性升高，药物剂量减半后1周恢复正常，1例皮肤潮红，瘙痒，服药两周后减轻，4周后基本消失。3组不良反应发生率差异无统计学意义。未发现肾功能、血常规指标治疗前后明显变化及其他严重的不良反应。

3 讨论

依折麦布为选择性胆固醇肠道吸收抑制剂，是一种新的降血脂药物，可选择性地抑制胆固醇和与此相关的植物甾醇从小肠吸收，依折麦布与他汀类药物联合使用，可以针对体内两种胆固醇主要来源-产生和吸收环节同时发挥强有力抑制作用，为降胆固醇治疗提供了新的途径，明显提高降LDL-C的达标率［5］。

近年的临床研究表明，在较低剂量的他汀治疗下增加依折麦布(10 mg/d)耐受性好，而且比大剂量他汀单药治疗降低LDL-C效果更著;而在最大剂量阿托伐他汀治疗下加用依折麦布仍然可使LDL-C获得额外降低效益［6］。一项对严重的家族性高胆固醇血症患者的治疗研究结果显示，阿托伐他汀使用至40 mg/d时联用依折麦布(10 mg/d)比单用阿托伐他汀(80 mg/d)更易使血脂水平达标(LDL-C≤2.6 mmol/L)，单用阿托伐他汀80 mg/d达标率为7%，联用时为22%［7］。因依折麦布不通过细胞色素p450同工酶代谢，虽然也需经过葡萄糖醛酸化，但不影响他汀类药物的代谢和血药浓度。因此，依折麦布与他汀合用不发生有临床意义的药物间的相互作用。另一方面，依折麦布与他汀类的联合在显著降低LDL-C的同时，明显降低了他汀的用药剂量，从而避免了他汀类药物血药浓度的升高所带来的副作用［8］。

［1］ 范婷婷，徐岩，张建华.他汀类药物早期、强化调脂在急性冠脉综合征中的应用［J］.安徽医药，2010，14 (5):599-601.

［2］ 顾辨辨，严光，徐婷娟，等.阿托伐他汀对中老年2型糖尿病患者调脂治疗的系统评价［J］.中国临床保健杂志，2011，14(4):417-419.

［3］ 叶平.积极降脂，有效防治冠心病-从指南到实践［J］.临床荟萃，2006，7(3):79-81.

［4］ 中国成人血脂异常防治指南制定联合委员会.中国成人血脂异常防治指南［J］.中华心血管病杂志，2007，25(5):399-401.

［5］ 肖广荥，杨和爱，耿素梅.氟伐他汀与依折麦布联合调脂临床疗效观察［J］.中国临床保健杂志，2011，14 (1):81-82.

［6］ 周国宝，陈亚东，王齐兵.阿托伐他汀联合应用依折麦布治疗高胆固醇血症［J］.中国临床医学，2008，15 (12):768-769.

［7］ Stein E，Stender S，Mata P，et al and Ezetimibe Study Group.Achieving lipoprotein goals in patients at high risk with severe hypercholesterolemia:efficacy and safety of ezetimibe coadministered with atorvastain［J］.Am Heart J，2004，148(3):447-455.

［8］ 陈怡粤，杨俊芬，周炯峰.依折麦布降低血浆低密度脂蛋白胆固醇的疗效分析［J］.华夏医学，2009，22(3): 424-426.

The efficacy and safety of ezetimibe combined with atorvastatin for treating of hypercholesterolemia

YANG Ya-qing*，PEI Fei，GU Zheng(*Nanlou Pharmacy，the Department of Pharmaceutical Care，General Hospital of the PLA，Beijing 100853，China)

Objective To observe the efficacy and safety of Ezetimibe combined with atorvastatin in treating hyperlipidemia.Methods 171 cases with hypercholesterolemia(an average age of 78 years)were randomly divided into three groups，A(Ezetimibe)group，B(atorvastatin calcium)group and C(Ezetimibe combined with atorvastatin)groups for 12 weeks of treatment.Results There were significant differences between group C and group A，B in TC、LDC-C level after treatment;the effective rate in group C was higher them those in group A and B.There was no significant difference in adverse reaction among the groups.Conclusions The efficacy of combination of ezetimibe and atorvastatin is significantly better than either alone in treating hypercholesterolemia with good safely.

Hypercholesterolemia;Anticholesteremic agents;Insulin resistance;Treatment outcome

R589.22

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2012.04.010

2012-02-07)

杨亚青，副主任药师，E-mail:yyq_301@126.com