前列地尔脂微球载体对老年肺心病并发心力衰竭者血浆BNP、ET-1水平的影响

陆卫东 殷少军 祝炜 李瑾 李微 樊美红 张毅琴 林桦 陈维杰 董福轮

脑钠素(BNP)、内皮素(ET)等血管舒缩因子，对慢性肺心病患者肺循环的调节起重要作用［1-2］。前列地尔脂微球载体注射液(Lipo-PGE1)是前列腺E1脂微球载体制剂，治疗慢性肺心病伴心力衰竭已经获得肯定疗效［3］。为探讨Lipo-PGE1在治疗老年慢性肺心病伴心力衰竭的可能机制，我们动态观察了老年慢性肺心病伴心力衰竭患者Lipo-PGE1治疗前后血浆BNP、ET-1水平变化，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2010年1月至2012年1月符合条件的在本院老年科住院的老年慢性肺心病伴心力衰竭患者共28例，均符合全国肺心病诊断标准及心力衰竭诊断标准，无肝、肾、内分泌以及其他脏器功能衰竭的证据，无严重肺部感染。其中男26例，女2例，年龄81～93岁，平均(82.4±13.8)岁。其中慢性阻塞性肺疾病(COPD)致慢性肺心病伴心力衰竭26例;支气管扩张症并发慢性肺心病伴心力衰竭2例。将上述患者随机分为Lipo-PGE1治疗组(治疗组)及常规内科治疗组(常规治疗组)各14例，2组年龄、性别、一般情况、基础疾病类型、慢性肺心病伴心力衰竭严重程度相仿，差异无统计学意义(P＞0.05)，具可比性;同时从我院体检中心选取老年健康体检者30例作为正常对照组，其中男22例，女8例，年龄80～92岁，平均(83.7±14.1)岁。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法:常规内科治疗:为平喘、止咳、祛痰、降肺动脉压(PAP)、强心、利尿剂、血管扩张剂、抗感染等药物以及鼻导管氧疗。Lipo-PGE1治疗:常规内科治疗基础上加用Lipo-PGE1注射液20 ml(商品名:凯时，北京泰德药业有限公司)加入5%葡萄糖或生理盐水注射静点，1次/d，上述治疗疗程均为10～14 d。观察指标:所有患者治疗前后均由心电监护仪测定心率(HR)、呼吸频率(RR)、平均动脉压(MAP)、手指血氧饱和度(SaO2);超声心动图检测(德国西门子公司Sequoia512型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率3.5 MHz):采用连续多普勒测量根据收缩期三尖瓣返流压力阶差(TRPG)估测PAP，即PAP=TRPG+10 mmHg，并测定心脏左室射血分数(LVEF)。本研究观察时间为10～14 d。

1.2.2 血浆BNP、ET-1检测:所有患者在治疗前与治疗后5～7 d采集静脉血2 ml，加入已含有10%乙二胺四乙酸(EDTA)20 μl和抑肽酶20 μl的塑料试管中混匀，室温静置0.5～1 h后，4℃ 2000 r/min离心5 min，分离血浆置于-70℃下贮存待测定。测定方法采用放射免疫分析法［2］。BNP测定及试剂盒购自美国博适公司(Biosite)，正常值0～100 pg/ml;ET-1测定采用科大创新股份有限公司GC-1200r放射免疫计数器，ET-1试剂盒购自北京北方生物技术研究所，ET-1正常值38～68 pg/ml。血浆BNP、ET-1检测均严格按说明书操作。

1.3 统计学方法 数据以均数±标准差表示，采用SPSS 12.0软件进行统计分析，组间比较采用方差分析，两两比较采用q检验。各指标间相关分析采用直线相关分析，P＜0.05为有差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后心功能和氧饱和度监测指标比较全部Lipo-PGE1治疗组患者，都能耐受Lipo-PGE1治疗。2组患者治疗10～14 d后心悸、气促等症状均有明显改善，HR和RR明显减慢，SaO2显著提高，MAP和PAP明显下降，LVEF明显提高。但心功能和氧合指标的好转程度治疗组明显好于常规治疗组。见表1。

表1 2组治疗前后心功能和氧饱和度监测指标比较(±s，n=14)

表1 2组治疗前后心功能和氧饱和度监测指标比较(±s，n=14)

注:与同组治疗前比较，*P＜0.05;与常规治疗组治疗后比较，△P＜0.05

治疗组常规治疗组指标治疗前 治疗后HR(次/min) 97.3±14.4 82.6±8.2＊△ 96.9±14.3 89.3±10.8治疗前 治疗后*RR(次/min) 29.5±5.9 21.5±3.8＊△ 28.8±4.9 22.3±5.1*SaO2(%) 87.6±8.3 96.4±2.3＊△ 87.2±8.1 91.8±2.1*MAP(mmHg) 91.6±12.3 87.9±10.1＊△ 91.8±12.6 88.4±10.9*PAP(mmHg) 52.4±9.6 41.3±8.3＊△ 52.1±9.5 44.5±9.2*LVEF(%) 41.6±8.3 61.7±9.6＊△ 41.9±8.8 59.9±9.1*

2.2 老年慢性肺心病伴心力衰竭患者治疗前后血浆BNP、ET-1水平变化 老年慢性肺心病伴心力衰竭患者血浆BNP、ET-1水平明显高于正常对照组(P＜0.01)。2组在治疗前BNP、ET-1水平无显著差异(P＞0.05)，治疗10～14 d后，2组患者血浆 BNP、ET-1水平随心衰的改善而明显下降(P＜0.01)，且BNP、ET-1水平变化，基本与LVEF升高和PAP降低一致，但Lipo-PGE1治疗组较常规治疗组下降更明显(P＜0.05)。见表2。

表2 3组血浆BNP、ET-1比较(±s，pg/ml)

表2 3组血浆BNP、ET-1比较(±s，pg/ml)

注:与正常对照组比较，＊＊P＜0.01;与同组治疗前比较，△△P＜0.01;与常规治疗组治疗后比较，#P＜0.05

BNP ET-1正常对照组组别78.4±38.8 41.5±18.6治疗组治疗前 279.2±111.8＊＊ 91.8±32.3＊＊治疗后 96.6±29.5△△# 55.4±14.9△△#常规治疗组治疗前 289.3±113.7＊＊ 90.2±31.4＊＊治疗后 136.3±54.6△△ 63.9±18.3△△

2.3 慢性肺心病伴心力衰竭患者经Lipo-PGE1治疗后5～7 d血浆BNP、ET-1水平与LVEF和PAP直线相关分析 直线相关分析结果显示，BNP与ET-1血浆浓度变化呈正相关(r=0.64，P＜0.01)。血浆BNP、ET-1水平与 LVEF均呈显著负相关(r=-0.81，-0.73，P均＜0.01)，与PAP均呈显著正相关(r=0.63，0.79，P 均 ＜0.01)。

3 讨论

慢性肺心病的发病除缺氧、高碳酸血症外，多种血管活性物质参与肺循环调节。BNP属利钠多肽家族成员之一，是一种主要由心室合成、分泌的心源性激素，参与调节机体许多生理功能［4］。慢性肺心病伴心力衰竭患者血浆BNP水平明显升高，其确切机制仍未完全阐明，可能与以下因素有关:(1)慢性肺心病患者大多数由COPD等基础疾病发展而来，COPD反复发作易造成PAP升高，使心室压力和(或)容量负荷增加，导致心室合成和分泌BNP增多，从而使血浆BNP水平升高;(2)肺心病患者多数有缺氧表现，PaO2下降，缺氧能刺激血浆的BNP合成和分泌;(3)肺心病患者肺毛细血管网严重受损，而肺循环又是BNP的主要代谢场所，肺脏对BNP清除能力降低。研究证明呼吸系统有ET-1和ET-1受体分布，具有强烈的收缩血管作用，可引起肺血管持续收缩、血管阻力增加、诱导肺血管异常增生和改建，促进肺动脉高压形成。而缺氧、酸中毒、肺部感染等因素均可刺激ET-1的释放，并导致血浆中ET-1在肺循环中的清除率下降，引起血浆中ET-1水平升高，ET-1升高又可加重支气管痉挛，加重缺氧，加重PAP，形成恶性循环，促进病情发展。本研究结果显示，慢性肺心病伴心力衰竭患者血浆BNP、ET-1水平明显高于正常水平，在慢性肺心病伴心力衰竭的病理生理过程中发挥作用，与国内相关报道结论一致［5］。本研究还发现，慢性肺心病伴心力衰竭患者血浆BNP、ET-1水平与LVEF均呈显著负相关，即BNP、ET-1水平随LVEF升高而下降，提示血浆BNP、ET-1水平与心力衰竭严重程度有关。BNP、ET-1水平与PAP均呈显著正相关，提示BNP、ET-1均参与PAP的发生与发展。

前列腺素E1(PGE1)，作为ET-1受体拮抗剂，是一种有效的选择性的肺血管扩张剂，具有降低肺动脉的阻力和肺动脉压、排钠、利尿，提高心输出量，改善冠状动脉循环和保护心脏，同时PGE1可抑制淋巴细胞白三烯B4(LTB4)、慢反应物质的释放，降低血栓素A2(TXA2)水平，抑制血小板的聚集和炎性介质的释放，增加氧运输，改善肺氧合能力。Lipo-PGE1注射液作为PGE1的脂微球制剂，与传统的 PGE1制剂比较，其利用脂微球对病变血管的特殊亲和力，使药物在病变部位聚集，达到较高的治疗浓度，同时由于脂微球的屏障保护作用，减少PGE1对血管的刺激和炎症反应，而用量仅为传统剂型的1/10。本研究观察发现，Lipo-PGE1治疗老年慢性肺源性心脏病合并心衰，症状明显改善，RR明显减慢，SaO2显著提高;MAP和PAP明显下降，LVEF明显提高，尤其LVEF的提高和PAP下降明显好于常规内科治疗，与文献报道的结果基本一致［6］。另外，本研究显示Lipo-PGE1治疗10～14 d后血浆BNP、ET-1水平显著低于常规治疗组，提示Lipo-PGE1除能显著有效地增加LVEF和降低PAP外，对于血管活性物质也有影响，推测其降低BNP、ET-1水平的可能机制为:Lipo-PGE1改善血流动力学紊乱，使房室腔压力下降，从而减少了对BNP、ET-1合成和释放的刺激。

因此，对慢性肺心病伴心力衰竭患者，在内科常规药物治疗的同时，联合应用Lipo-PGE1治疗具有更好的临床效果，不仅可以有效地提高LVEF和降低PAP，同时能够显著降低血浆BNP、ET-1水平，减少其对机体的进一步损害，提示Lipo-PGE1的作用机制可能在一定程度上减低血管活性物质分泌有关，但其是否直接参与肺心病伴心力衰竭患者血管活性物质分泌调节尚有待进一步探讨。

［1］van Gestel YR，Sin DD，Poldermans D.Elevated N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels:the effect of chronic obstructive pulmonary disease［J］.J Am Coll Cardiol，2009，53(5):458-459.

［2］Vizza CD，Letizia C，Petramala L，et al.Venous endotelin-1(ET-1)and brain natriuretic peptide(BNP)plasma levels during 6-month bosentan treatment for pulmonary arterial hypertension［J］.Regul Pept，2008，151(1/3):48-53.

［3］徐培敬，汤懿.前列腺素E1脂微球制剂治疗老年肺源性心脏病心衰疗效观察［J］.实用老年医学，2004，18(3):164-165.

［4］王屹，潘梓青，丁林峰.快速脑钠素测定在慢性心力衰竭诊断中的应用［J］.实用老年医学，2004，18(5):272-273.

［5］彭爱梅，殷少军，杨越华.血浆脑钠素、内皮素测定在慢性肺心病患者中的应用［J］.同济大学学报:医学版，2007，28(3):38-40.

［6］黄刚，叶荣苹.前列地尔脂微球载体制剂对AECOPD合并慢性肺源性心脏病肺动脉高压疗效的临床研究［J］.临床肺科杂志，2011，16(4):521-522.