氟伐他汀对慢性心力衰竭患者循环血中细胞因子和心功能的干预作用

张俊岭 李全恩

1 河北省衡水市哈励逊国际和平医院 053000 2 衡水市卫生学校

慢性心力衰竭（chronic heart failure CHF）是一种临床综合征，是各种心脏疾患的终末阶段，其预后较差，5年病死率高达50.0%以上［1］。CHF的病理生理机制极其复杂，大量研究表明细胞因子的异常在心衰的发病机制中起着主要的作用［2］。业已证明细胞因子网络成员肿瘤坏死因子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）与左心室功能密切相关［3］，血清高敏C反应蛋白（hypersensitive C reactive protein，hs－CRP）水平的变化对于慢性心衰的病情程度、发展及预后有一定的预测作用［4］。本文旨在探讨氟伐他汀对CHF患者TNF－α、hs－CRP的影响及心功能的干预作用。

1 资料和方法

1.1 一般资料 本研究入选患者共114例，均为2007年3月－2008年3月于我院心内科住院的CHF患者，按纽约心脏病学会（NY H A）的心功能分级标准，本组病例均为 Ⅱ～Ⅳ 级，左室射血分数（LVEF）＜50%。按入院顺序随机分为干预组（常规治疗＋氟伐他汀）和对照组（常规治疗）。所有病例均除外恶性肿瘤、糖尿病、高脂血症、慢性阻塞性肺病、妊娠、风湿性心脏病、严重感染、肝肾功能异常等疾病。试验结束后有3例患者失访，4例死亡（1例死于肺癌、3例因心衰加重死亡），2例因转氨酶升高而停药 ，3例未按要求服药被剔除，最后共完成治疗102例。其中男59例，女43例，平均年龄（52.3＋23.6）岁。基础疾病：扩张型心肌病24例、高血压性心脏病28例、肥厚型心肌病4例、围生期心肌病3例、心脏瓣膜病7例、缺血性心脏病36例。其中干预组50例、对照组52例。两组患者性别、年龄、基础疾病、心功能分级等无显著性差异。

1.2 方法

1.2.1 化验检查。患者入院后次日晨空腹化验心肌酶、血脂、血糖、电解质、肝肾功能、TNF－α、hs－CRP。TNF－α测定采用ELASA法，参考值为0～200ng／L（晨间空腹采静脉血4ml，分离血清，置于－20℃冰箱保存）。hs－CRP测定用胶乳增强免疫比浊法，试剂盒由北京万泰德瑞诊断技术有限公司提供，参考值为0～3mg／L。均由专人严格按说明书操作。治疗1个月、3个月、6个月后复查上述指标。

1.2.2 心功能检查。两组患者用药前及用药后1个月、3个月、6个月分别查彩色多普勒心脏超声（美国HDI－αTL3000彩色多普勒），要求2名超声科医师共同测值，测定左室射血分数（LVEF）。

1.2.3 服药方法。所有患者入院后均给予慢性心衰常规治疗（如利尿剂、β受体阻滞剂、ACEI、扩血管药），干预组在常规治疗基础上加用氟伐他汀（商品名：来适可，诺华公司生产）40mg／d，每晚8时服，疗程6个月。

1.2.4 统计学处理。应用SPSS11.5统计软件包进行统计学分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验。计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 不同心功能状态时 TNF－α、hs－CRP水平变化

见表1。随着心功能损害程度加重，血浆TNF－α、hs－CRP水平升高更明显，心功能Ⅳ级与Ⅱ级患者间有显著性差异（P＜0.01），但Ⅱ级与Ⅲ级间无显著性差异（P＞0.05）。

表1 不同心功能状态时TNF－α、hs－CRP水平的比较（±s）

表1 不同心功能状态时TNF－α、hs－CRP水平的比较（±s）

注：与心功能Ⅱ级比较：＊P＜0.01，＃P＞0.05。

心功能 NYHA分级 n TNF－α（ng／L） hs－CRP（mg／L）Ⅱ级 16 160.0±35.0 3.98±1.06Ⅲ级 52 169.20±54.15＃ 4.22±0.51＃Ⅳ级 34 202.36±50.0＊ 5.90±1.0＊

2.2 两组患者治疗前、后主要指标比较 见表2。两组患者治疗后TNF－α、hs－CRP水平较前均下降，两组比较有显著性差异（P＜0.01）。两组患者治疗后血脂水平均有不同程度的降低，干预组较对照组下降明显（P＜0.01）。LVEF在治疗后明显升高，并在观察期间呈稳定增加趋势，干预组比对照组升高更明显（P＜0.01）。±s）

表2 两组患者治疗前、后主要指标比较（

2.3 不良反应 两组患者中有2例出现谷丙转氨酶升高，停药后自行恢复，未出现明显肌痛及其他不良反应。

3 讨论

近十年来人们逐步认识到心肌重塑引起心肌结构和功能的改变是CHF发生发展的机制，而神经激素－细胞因子的激活对心肌重塑起重要的触法作用，心肌损伤的加重又进一步激活神经激素－细胞因子，形成恶性循环［5］。因此，当代治疗心力衰竭的关键是阻断神经内分泌系统，对细胞因子进行干预，阻断心肌重塑，从而延缓心衰的进展，改善远期预后。

TNF－α是由激活的巨噬细胞或单核细胞等产生的一种具有多种生物学效应的炎性细胞因子。心肌是TNF－α的靶组织，高水平的TNF－α对心肌有毒性作用，使心肌细胞收缩力下降、心肌肥大及心肌细胞纤维化，最终导致心功能不全。有研究发现心衰患者循环血中TNF－α水平随着心功能损害程度加重而升高更明显［2，6］。本研究显示心功能Ⅳ级患者TNF－α水平明显高于Ⅲ级和Ⅱ级患者，与文献报道一致。本研究观察到干预组能显著降低心衰患者血浆中TNF－α水平，同时改善心功能，提示TNF－α在心衰的病理机制中起重要作用。

C反应蛋白是炎症的一种敏感性非特异性急性反应标志物。C反应蛋白可导致内皮细胞一氧化氮合成酶蛋白质表达下降，一氧化氮分泌减少，而且能促进内皮细胞凋亡，抑制血管生成，从而引起心脏组织结构的改变。有研究发现CRP浓度的变化可以作为慢性心力衰竭病情程度、发展、预后的一个指标［1］。hs－CRP较CRP更稳定，具有高敏感性和精确性，能较好的反应CRP的轻微改变，很少受其他因素影响，因此，hs－CRP的预测价值明显高于CRP。

近年研究表明，他汀类药物具有一系列独立于降脂作用以外的作用，如改善内皮功能、防止心肌肥大、抗炎及抗氧化应激、抑制肾素－血管紧张素系统［7］等作用。提示他汀类药物可能有益于心衰的治疗。氟伐他汀是第一个人工合成的含氟苯环和氮杂环、以活性形式存在的第二代羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，具有水溶性大、脂溶性低、口服吸收迅速完全等特点。本研究资料表明，CHF在常规治疗基础上加用氟伐他汀治疗可以降低血清TNF－α、hs－CRP的水平，适度降低胆固醇水平，改善CHF患者的心功能。

当然，笔者的研究还存在不足之处，比如观察例数偏少，观察时间短，有些炎性细胞因子不能检测，胆固醇过低会否带来其他副作用等，但现有的临床观察结果提示，氟伐他汀在CHF的治疗中可能有益，进一步的结论尚需大规模前瞻性临床随机对照研究提供更多的证据。

［1］ 尹芝兰，赵水平.充血性心力衰竭患者血清C反应蛋白的变化及辛伐他汀的干预作用〔J〕.中国医师杂志，2003，5（9）：1225.

［2］ Francis GS.Neurohumoral activation and progression of heart failure：hypothetical and clinical consideration〔J〕.J Cardiorasc Pharmacol，1998，32（Suppl1）：16－21.

［3］ Blum A，Miller H.The role of cytokine in heart failure〔J〕.Am Heart J，1998，135：181－186.

［4］ Jianhui Zhu，Quyyumi AA，Norman JE，et al.Effects of total pathogen burden on coronary artery disease risk and C－reactive protein levels〔J〕.Am J Cardiol，2000，85：140－146.

［5］ 高润霖，吴宇，胡大一.心血管病治疗指南和建议〔M〕.北京：人民军医出版社，2004：141－142.

［6］ 尹芝兰，赵水平，周宏年.充血性心力衰竭患者的血清细胞因子的变化及辛伐他汀的干预作用〔J〕.中国现代医学杂志，2003，13（6）：47－51.

［7］ 齐洪涛，刘志华.他汀类药物治疗慢性心力衰竭的进展〔J〕.心血管病学进展，2006，27（2）：156－159.