类风湿因子、抗环瓜氨酸多肽抗体和抗角蛋白抗体联合检测在类风湿关节炎诊断中的价值

张新刚，张晓莉，蒋莉，郭韵，王晓非

（中国医科大学附属盛京医院风湿免疫内科，沈阳 110004）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种 慢性系统性自身免疫性疾病。早期积极治疗RA将直接影响患者的预后［1］，因此早期诊断RA非常重要。目前RA的诊断主要依据临床表现、实验室检查及影像学改变。Vittecoq等［2］发现RA体内抗体的产生早于RA临床症状的出现，甚至有学者认为抗体通常在临床症状出现前10～14年便存在于体内［3］。因此，自身抗体检测在RA的早期诊断中具有重要意义。

大多数自身免疫性疾病都表现为针对多种自身抗原的多克隆B淋巴细胞及浆细胞活化，产生一系列自身抗体。目前已在RA中发现类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、抗环瓜氨酸多肽（anti-cyclic citrullinated peptide，anti-CCP）抗体、抗角蛋白抗体（anti-keratin antibody，AKA）、抗核周因子抗体（antiperinuclear factor，APF）、抗-RA33、抗-Sa、抗-BiP 抗体等多种自身抗体。其中抗CCP抗体、AKA、APF具有相同的抗原决定簇—瓜氨酸，可在疾病的早期出现，对RA诊断有较高的特异性［4，5］。本研究拟通过比较RA患者和对照者血清中RF、抗CCP抗体和AKA水平的差异，探讨中国人群3种抗体单一及联合检测在RA诊断中的价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

随机选取2011年1月至2012年1月于中国医科大学附属盛京医院风湿免疫科门诊就诊及住院RA患者278例，其中，女220例，男58例，年龄17～84岁，平均（55.4±14.6）岁，病程均≤1年，正规治疗≤0.5年，均符合1987年美国风湿病学会修订的RA分类诊断标准［6］。同时选取年龄、性别相匹配的250例其他自身免疫性疾病（包括系统性红斑狼疮67例、血清阴性脊柱关节病52例、骨关节病48例、原发性干燥综合征40例、混合性结缔组织病30例、系统性硬化症13例）及正常健康献血员260例作为对照者。

1.2 研究方法

抽取RA患者和对照者的空腹静脉血，分别检测血清中RF、抗CCP抗体和AKA水平。采用欧盟生物制品公司出品的试剂盒，严格按照说明书操作。其中，RF以免疫比浊法检测，抗CCP抗体以ELISA法检测，AKA以间接免疫荧光染色法检测。RF≥20 IU/mL为阳性，抗CCP抗体≥25 RU/mL为阳性，AKA≥1︰10为阳性。

1.3 统计学分析

应用SPSS 17.0软件进行统计学分析。采用四格表法计算各项抗体或抗体组合对RA诊断的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比及阴性似然比。

2 结果

2.1不同抗体及组合的阳性检出率

如表1所示：单一抗体检测中，检出率以RF最高。联合检测中，检出率以RF+CCP最高。

表1 不同抗体及组合的阳性检出率Tab.1 The levels of different antibodies and groups

2.2 敏感度和特异度

如表2所示：单一抗体检测中，敏感度以RF最高，特异度以抗CCP抗体最高，与国外报道相符［10］。联合检测中，敏感度以RF+CCP最高，特异度以CCP+AKA最高。

2.3 阳性预测值和阴性预测值

如表2所示：单一抗体检测中，阳性预测值以抗CCP抗体最高，阴性预测值以RF或抗CCP抗体（2者差异较小）最高。联合检测中，阳性预测值以RF+AKA最高，阴性预测值以RF+CCP最高。

2.4 阳性似然比和阴性似然比

如表2所示：单一抗体检测中，阳性似然比以抗CCP抗体最高，阴性似然比以RF或抗CCP抗体最低。联合检测中，阳性似然比均＞10，其中以RF+AKA最高，阴性似然比以RF+CCP最低（接近0.1）。

3 讨论

国内外关于自身抗体在RA诊断中的价值报道较多［7～13］。本研究结果发现，单一抗体检测中RF的敏感度（79.86%）高于抗CCP抗体（74.1%）及AKA（60.07%），但RF的特异度（74.51%）明显低于抗CCP抗体（94.51%）和 AKA（83.33%），故单独检测RF易误诊，证明了抗CCP抗体及AKA在RA诊断中的高特异度。AKA的特异度与RF及抗CCP抗体相当，但敏感度明显低下，易漏诊，且AKA检测底物非常规且受间接免疫荧光技术的限制，因此常规检测AKA仍有难度，可作为鉴别诊断的补充手段。我们发现，单一抗体检测中，RF的敏感度（79.86%）高于抗 CCP抗体（74.1%）及 AKA（60.07%）；但 RF的特异度（74.51%）明显低于抗CCP抗体（94.51%）和AKA（83.33%）。低于 Zhao等［12］的研究结果（对应值为43.4%、88.70%、98.4%），考虑与2者对照组构成的差异有关。本研究AKA敏感度（60.07%）与Kessel等［14］的研究结果（60.6%）相符，RF、抗 CCP 抗体敏感度及特异度与 Behzad等［15］及 Theodore等［9］的研究结果部分相符，抗CCP抗体、AKA的敏感度、RF的特异度与谢其冰等［8］的研究结果部分相符。另外，本研究发现：抗CCP抗体的阳性预测值（88.03%）明显高于 RF（63.07%）及 AKA（66.27%），抗CCP抗体阴性预测值（87.00%）与 RF（87.16%）相当，均明显高于AKA（79.29%），抗CCP抗体阳性似然比（13.50）明显高于 RF（3.13）及 AKA（3.60），抗CCP 抗体阴性似然比（0.27）与 RF（0.27）相当，明显低于AKA（0.48），说明抗CCP抗体在RA诊断中的可靠性最强、价值最大，与杨春莉等［16］的研究结果一致。

表2 不同抗体及组合在RA诊断中的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比及阴性似然比Tab.2 The sensitivity，specificity，PPV，NPV，PLR and NLR of different antibodies and groups in the diagnosis of RA

本研究联合检测中，RF+CCP的敏感度（67.63%）最高，CCP+AKA的敏感性最低（53.96%）；CCP+AKA的特异度最高（96.27%），RF+CCP的特异度最低（94.90%），RF+AKA阳性预测值最高（89.55%），RF+CCP阳性预测值最低（87.85%），RF+CCP阴性预测值最高（84.32%），CCP+AKA阴性预测值最低（79.32%），RF+AKA 阳性似然比最高（15.72），RF+CCP阳性似然比最低（13.27），CCP+AKA阴性似然比最高（0.48），RF+CCP 阴性似然比最低（0.34）。RF+CCP的敏感度（67.63%）、特异度（94.90%）、阴性预测值（84.32%）高于及阳性预测值（87.85%）低于穆荣等［17］的研究（对应值为50.80%、93.50%、57.20%、87.85%）。RF+CCP（67.63%）、RF+AKA（64.75%）、CCP+AKA（53.96%）的敏感度均高于谢其冰等［8］的报告（对应值为 35%、33%、21%）。Zhao等［12］认为联合抗CCP抗体、AKA及APF不能提高诊断RA的能力。鉴于抗CCP抗体在RA诊断中的价值最佳，且AKA检测具有客观局限性，我们认为RF+CCP在RA诊断中的稳定性最佳、意义最大。

RA患者体内形成了多种自身抗体组成的抗体网络，是否存在每种抗体之间交互作用进而影响其在RA诊断中的敏感度、特异度等，尚需更深入的相关性研究。另外，国外研究发现，RF和抗CCP抗体可有效预测RA的严重性［18］，有必要进一步完善诊断指标与病情严重度的相关性研究。总之，通过比较3种抗体单独及两两联合检测在RA诊断中的价值，我们明确了抗CCP抗体的诊断价值高于AKA和RF，联合检测可显著提高RA的早期诊断率，有利于改善RA的预后。RF+CCP联合检测对于RA的早期诊断最有意义、最具价值。

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